小细胞肺癌（SCLC）是一种与烟草暴露密切相关、侵袭性强的神经内分泌肿瘤，约占肺癌总数的13%～15%。其临床特点为生长快、早期易转移，约70%的患者确诊时已属广泛期（ES-SCLC），既往治疗长期依赖于铂类为基础的化疗和胸部放疗，预后较差，总体5年生存率仅12%–30%，是肺癌中治疗难度较高的亚型^[1，2]。近年来，随着免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体等新型疗法的涌现，以及分子分型研究的不断深入，SCLC的治疗格局正经历从“一刀切”化疗到“精准分型、多机制协同”的范式转变。

 

时值岁末之际，《肿瘤瞭望》特邀同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授，立足最新临床研究数据与转化研究成果，对近年SCLC领域基础研究与临床转化重要进展进行系统盘点与展望，以期为临床实践与科研探索提供参考。

 

 

 

同步放化疗（cCRT）一直是局限期SCLC（LS-SCLC）的治疗基石。其演进历程见证了技术的进步：从1992年确立cCRT优于单纯化疗，到1999年研究证实每日两次放疗方案（BID）较每日一次（QD）进一步将5年生存率从16%提升至26%，再到2017年CONVERT研究证实现代放疗技术下患者5年生存率可提升至34%。然而，高复发率始终是临床瓶颈。

 

2024年，ADRIATIC III期研究结果的公布成为重要里程碑。该研究证实，在cCRT后使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗进行巩固治疗，能显著延长患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并大幅降低胸外及脑转移风险^[3]。基于此，度伐利尤单抗于2025年相继获得FDA和NMPA批准，用于LS-SCLC cCRT后的巩固治疗，并被CSCO指南列为I级推荐，标志着LS-SCLC正式进入“免疫巩固”时代。

 

 

在广泛期SCLC（ES-SCLC）一线治疗中，化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为标准治疗（SOC），多项III期研究（如IMpower133、CASPIAN、CAPSTONE-01等）将中位OS提升至12-15个月左右^[4-10]。然而，疗效似乎进入平台期。为寻求突破，当前研究正致力于从“免疫+化疗”的两药模式，向包含抗血管生成药物或新型双抗的“三药乃至四药”协同模式跨越。

 

同时，新型作用机制的药物开始前移至一线。例如，DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器塔拉妥单抗在一线联合化疗和免疫的Ib/II期研究（DeLLphi-303）中，展示了高达71%的客观缓解率（ORR）和令人鼓舞的生存数据^[11]。另一款DLL3/CD3双抗Obrixtamig在一线联合SOC的早期数据中也显示出高应答率和可控安全性^[12]。此外，靶向PD-L1/VEGF的双特异性抗体Pumitamig联合化疗的一线II期研究也取得了积极结果^[13]。这些进展预示着ES-SCLC的一线治疗正向更强化、更多元的联合模式演进。

 

 

对于一线治疗后的维持阶段，IMforte研究是全球首个在ES-SCLC一线治疗中证实维持治疗能同时显著改善PFS和OS的III期研究。该研究显示，在阿替利珠单抗联合化疗诱导治疗后，使用芦比替定联合阿替利珠单抗进行维持治疗，相较于阿替利珠单抗单药维持，可显著延长患者生存。联合组将中位PFS从2.1个月提升至5.4个月（疾病进展风险降低46%，HR=0.54），中位OS从10.6个月提升至13.2个月（死亡风险降低27%，HR=0.73）。亚洲亚组数据与此趋势一致，且总体安全性可控。基于此关键结果，美国FDA已于2025年10月批准该联合维持治疗方案，确立了其在ES-SCLC一线治疗中的重要地位^[14、15]。

 

在后线治疗领域，长期以来拓扑替康是唯一标准，预后极差。2025年，这一局面被彻底改变。基于DeLLphi-304 III期研究，塔拉妥单抗在二线治疗中，将中位OS从化疗的8.3个月显著延长至13.6个月^[16]。

 

同时，抗体偶联药物（ADC）在后线治疗中展现出巨大潜力。针对不同靶点的ADC药物相继报告优异数据：靶向DLL3的SHR-4849在I期研究中ORR达73.2%^[17]；靶向B7-H3的I-DXd在经治患者中ORR为48.2%，且对脑转移有效^[18，19]；靶向SEZ6的ABBV-706在二线患者中ORR达77%^[20]。这些药物共同构成了SCLC后线治疗的“新武器库”，为化疗及免疫耐药的患者带来了新的希望。

 

 

近年来，小细胞肺癌的分子分型逐渐成为指导精准治疗的重要依据。自1985年Camey等人根据细胞形态将SCLC分为经典型（Classic)和变异型（Variant）开始，其分型研究不断发展。2019年Rudin教授^[20]根据关键转录调控因子的表达水平，将SCLC分为四种分子亚型：SCLC-A型（ASCL1高表达，占比70%），SCLC-N型（NeuroD1高表达，占比11%），SCLC-Y型（YAP1高表达，占比2%）和SCLC-P型（POU2F3高表达，占比16%），为后续研究奠定了基础论^[21]。

 

 

 

2021年Gay教授将SCLC根据三种关键转录因子将SCLC分为四种亚型：SCLC-A(ASCL1高表达)、SCLC-N(NEUROD1高表达)、SCLC-P(POU2F3高表达)、SCLC-I，其中SCLC-I亚型无上述经典转录因子高表达，但特异性表达免疫检查点及HLA相关基因，肿瘤免疫细胞浸润更多、干扰素-γ信号更强。这一发现深化了对SCLC异质性的理解，并为免疫治疗疗效预测提供了线索^[22]。

 

 

后续研究进一步揭示，抗原提呈能力是影响SCLC免疫治疗反应的关键机制，其核心在于肿瘤细胞表面MHC-I分子的表达水平，这直接决定了免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞的效率。这一机制的阐明，为理解SCLC的“免疫沙漠”特性及寻找疗效预测标志物提供了方向。

 

临床证据显示，MHC-I相关特征与免疫治疗获益显著相关。CheckMate 032研究的探索性分析发现，高表达抗原提呈机制（APM）基因谱、肿瘤内CD8+T细胞浸润较多或直接检测到MHC-I高表达的SCLC患者，接受免疫治疗后显示出更长的总生存期（OS）获益趋势^[23]。

 

在机制层面，MHC-I的表达受到多层次的精密调控：

 

表观遗传调控：研究发现SCLC中赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1）常呈高表达，其通过表观遗传学修饰抑制MHC-I表达，导致免疫逃逸。靶向抑制LSD1可激活干扰素信号通路，恢复MHC-I表达，从而增强SCLC的免疫原性和对抗PD-1/PD-L1疗法的反应性。

 

 

转录调控：近期研究揭示了干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）的关键作用。IFITM3能够上调NLRC5（MHC-I基因的关键转录激活因子）的表达并促进其核转位，进而直接提升MHC-I的水平。因此，IFITM3的表达与MHC-I水平及抗PD-1/PD-L1疗法疗效相关，其本身或可作为预测免疫治疗反应的潜在生物标志物。临床前研究还证实，IFITM3诱导剂能够增强抗PD-1单药治疗的疗效^[24]。

 

 

由此可见，MHC-I的表达是连接SCLC肿瘤细胞与免疫系统的枢纽，其受到APM基因、表观遗传修饰因子（如LSD1）和特定信号蛋白（如IFITM3）的共同调控。深入理解这一调控网络，不仅解释了SCLC免疫治疗反应的异质性，也为开发联合治疗策略（如免疫检查点抑制剂联合LSD1抑制剂）和寻找精准的生物标志物（如IFITM3）开辟了新途径。

 

值得注意的是，肿瘤发生部位也与治疗反应相关。相关研究指出，中央型与周围型广泛期SCLC（ES-SCLC）在预后和治疗反应上存在显著差异，其背后机制可能与MYC-Notch信号轴的差异性活化有关。这一发现提示在临床实践中，肿瘤位置或许可作为预后评估和治疗策略选择的参考因素之一^[25]。

 

中国人群蛋白基因组学特征及精准治疗方向

 

2024年，同济大学医学院/附属上海市肺科医院张鹏教授团队在《Cell》上发表了针对中国SCLC患者的大规模蛋白质组与磷酸化蛋白质组学分析，首次系统绘制了中国人群SCLC的蛋白基因组学全景图谱^[26]。

 

 

该研究揭示了区别于西方人群的分子特征，如ZFHX3突变频率更高。基于多组学数据，研究首次对中国SCLC进行了系统免疫分型，发现大部分属于免疫细胞浸润低的“冷肿瘤”，而少数“热肿瘤”则表现出干扰素-γ通路激活、抗原提呈能力增强等特征。重要的是，研究将ZFHX3突变与“热肿瘤”特征及更好的免疫治疗应答相关联，提示其或可作为预测免疫获益的潜在生物标志物。

 

基于非负矩阵分解算法，该研究创新性地将SCLC划分为四个具有独特分子特征的蛋白基因组学亚型（Nmf1-Nmf4），并提出了对应的精准治疗策略：

 

Nmf1（经典亚型）：表现出高增殖、高复制压力特征，可能对以顺铂+依托泊苷为基础的一线化疗方案更为敏感。

 

Nmf2（神经内分泌亚型）：特异性高表达DLL3，是靶向DLL3的双特异性抗体或抗体偶联药物等新型疗法的潜在优势人群。

 

Nmf3（RTK激活亚型）：在磷酸化蛋白质组层面呈现受体酪氨酸激酶通路显著激活，提示其对RTK抑制剂可能敏感。

 

Nmf4（MYC驱动亚型）：特征为MYC通路高激活及细胞周期相关蛋白富集，极光激酶抑制剂可能为该亚型提供有效的治疗选择。

 

此项研究建立了连接中国人群SCLC分子特征与治疗策略的新框架，推动了诊疗进入“分子指导、亚型定向”的精准时代。

 

此外，针对POU2F3亚型的SCLC，最新研究发现SWI/SNF染色质重塑复合物在其转录调控中发挥关键作用。靶向SWI/SNF的小分子抑制剂在临床前模型中显示出对该亚型的显著抑制效果，为这一难治亚型提供了新的治疗思路^[27、28]。

 

 

多种靶向不同抗原的ADC药物在SCLC中显示出巨大潜力：

 

 

B7-H3 ADC：B7-H3在SCLC中高表达且与不良预后相关。I-DXd（DS-7300）在IDeate-Lung01研究中，对经治ES-SCLC患者的ORR达48.2%，且对脑转移有效^[29，30]。另一款B7-H3 ADC HS-20093在I期研究中也显示出鼓舞人心的活性（ORR 50%-61.3%）^[32]。

 

B7-H3在SCLC组织中有不同程度表达，B7-H3高表达与淋巴结转移、不良预后相关，逐渐成为当前最受关注的靶点之一。

 

SEZ6 ADC：人源癫痫相关同源物6（SEZ6）作为神经树突形成和信号传递的关键调控因子，在NET（神经内分泌肿瘤）尤其是SCLC中发挥重要作用。ABBV-706是一种靶向SEZ6的ADC，在I期研究中表现出有希望的抗肿瘤活性和可控安全性，尤其在1.8 mg/kg剂量组^[20]。

 

DLL3 ADC：Delta样配体3（DLL3）在SCLC和神经内分泌癌（NEC）中高表达。SHR-4849在I期研究中，≥2.4 mg/kg剂量组ORR高达73.2%，二线人群ORR达77.1%，合并脑转移患者ORR达83.3%，显示出极具潜力的抗肿瘤活性^[17]。

 

 

DLL3/CD3双抗：塔拉妥单抗在一线维持治疗的Ib期研究中ORR达71%，中位PFS为10.3个月^[11]。Obrixtamig在一线联合SOC或后线联合拓扑替康的研究中，也显示出高ORR（68%-70%）和可控安全性^[33，34]。

 

三重特异性抗体：如靶向DLL3/DLL3/CD3的Alveltamig（ZG006）在治疗晚期SCLC患者早期研究中亦显示出良好的抗肿瘤活性。结果显示，其ORR达到78.6%，DCR高达92.9%，并显示出良好的颅内疗效^[35]。

 

 

目前，免疫联合化疗是ES-SCLC的一线标准治疗，为继续提升患者获益，相关研究探索了在化免联合的基础上进一步加用抗血管生成药物的临床疗效。如ETER701研究结果显示，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+卡铂+依托泊苷四药联合方案，较单纯化疗将中位OS从11.9个月显著延长至19.3个月（HR=0.61），中位PFS也从4.2个月延长至6.9个月（HR=0.32），破了既往研究的生存瓶颈[36]。

 

转化型小细胞肺癌（T-SCLC）主要指EGFR突变型非小细胞肺癌经长期酪氨酸激酶抑制剂治疗后，通过组织学转化为SCLC的耐药现象。该转化过程侵袭性强、预后差，是当前肺癌治疗中的重大临床挑战。

 

 

T-SCLC的发生机制主要存在两种假说：一是“共同祖细胞假说”，认为NSCLC与SCLC源于同一多能干细胞，在不同微环境中分化；二是“治疗诱导转化假说”，强调靶向或免疫治疗压力驱动NSCLC细胞发生基因与表观遗传改变，进而获得神经内分泌特征。相关研究证实，PI3K/AKT与Wnt/β-catenin信号通路的异常激活是转化的关键驱动因素，而抑制核输出蛋白XPO1或细胞周期激酶CDC7可有效阻断这一过程^[37]。

 

 

T-SCLC内部具有显著异质性，转录组研究显示，T-SCLC可根据分子特征进一步分为两个亚型：LUAD样亚型（保留NKX2-1等高表达肺腺癌特征）和非LUAD样亚型（呈现典型SCLC分子表型）。这两类亚型在预后上存在显著差异，且基于分型的治疗匹配（如靶向治疗或化疗方案选择）可显著延长患者的无进展生存期，凸显了分子分型在指导精准治疗中的重要性^[48]。

 

 

绝大多数T-SCLC在转化后仍保留原发EGFR突变，同时高表达DLL3，这为使用DLL3靶向药物（如ADC或双特异性抗体）提供了理论依据。此外，T-SCLC常表现出Wnt通路激活、干细胞特性增强及免疫微环境抑制等特点，与原发性SCLC在通路富集和免疫特征上有所区别。

 

 

目前T-SCLC尚无标准治疗方案，临床常用含铂化疗（如依托泊苷+铂类），但疗效有限。研究表明，基于分子亚型的治疗匹配可改善预后。此外，临床前研究表明，Lurbinectedin联合奥希替尼，在转化型SCLC模型中显示出协同抗肿瘤效果，为未来临床转化提供了新思路^[39]。未来，针对DLL3等靶点的药物、化疗联合靶向或免疫抑制剂的策略，以及依据分子分型的个体化治疗，是突破T-SCLC治疗瓶颈的重要方向。

 

SCLC的治疗领域正在经历一场深刻变革。治疗模式已从传统的放化疗，发展为免疫治疗巩固、免疫联合化疗一线标准，以及后线多种新型机制药物（如DLL3/CD3双抗、ADC）的应用。分子分型研究正逐步将SCLC从一种疾病解构为多种具有不同驱动特征的亚型，为精准治疗奠定基础。

 

未来的发展方向可聚焦于：

 

深化精准分型：基于多组学特征进一步细化亚型，并开发对应的靶向治疗。

 

优化联合策略：探索ADC、双特异性抗体、免疫检查点抑制剂与化疗/抗血管生成药物之间的最佳组合序列。

 

攻克转化型SCLC：明确其耐药与转化机制，开发如Lurbinectedin联合靶向药等有效疗法。

 

探索新型靶点：随着对SCLC生物学理解的深入，如B7-H3、SEZ6、AURKA等新靶点相关的药物研发将持续推进。

 

尽管挑战犹存，尤其是对于转化型SCLC患者，但不断涌现的临床与转化研究成果，正为改善SCLC这一难治性疾病的预后带来前所未有的希望。

 

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