编者按：三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗时代，铂类药物是否为必需？在第八届南北汇“刨根问底”环节中，大连大学附属中山医院王嘉教授针对这一话题进行了深入剖析与独到解读。王嘉教授从治疗目的、机制基础、临床研究证据及个体化治疗策略等多个维度出发，系统梳理了铂类在三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗中的地位与挑战，并提出了未来精准“降阶梯”治疗的探索方向。本文根据王嘉教授现场讲课内容整理，旨在引发更多思考与讨论，助力临床实践不断优化，以飨读者。

 

王嘉教授：新辅助免疫治疗时代，化疗是三阴性乳腺癌患者当前必须要接受的治疗。我认为，无论给出的这一话题题干是“去蒽环”还是“去铂类”，都是针对三阴性乳腺癌的新辅助化疗在做文章，我们也应以问题为导向，考虑这一问题的答案。三阴性乳腺癌新辅助治疗的目的有以下几方面：第一，缩瘤降期，为局部手术创造更好的条件；第二，体内药敏测试，利用新辅助治疗平台我们可以观察到患者体内的药敏情况，并利用其从个体和临床研究方面都给予后续的指导。最终目标是延长总生存，提高生活质量。其中pCR是长期生存（EFS/OS）的有力替代指标。因此，我们新辅助免疫治疗的化疗骨架也应从此角度进行考量。

 

 

铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA形成Pt-DNA加合物，从而阻碍细胞的复制，导致肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。基于DNA损伤修复缺陷的作用机制，铂类是三阴性乳腺癌化疗骨架中的重要一员。在三阴性乳腺癌患者的临床应用当中，我们也看到了如BrighTNess、TNT等临床研究证实了铂类在新辅助和长期生存方面给患者带来了一定的获益。

 

 

临床前的一些研究结果也证实，应用铂类药物后，患者的免疫浸润细胞会发生变化，从而使患者的免疫微环境从“冷”变“热”。因此，从机制上来讲，铂类与免疫治疗的联合应用，也能使患者得到更好的治疗效果。KEYNOTE-522研究很好地验证了这一联合机制治疗三阴性乳腺癌的疗效，其在新辅助治疗中给患者带来较好的EFS和OS的生存获益，可以说，KEYNOTE-522研究改变了三阴性乳腺癌新辅助治疗的格局。因此，到今天为止，我们很多困惑都来源于这一临床研究的设计。

 

 

通过既往研究我们也看到，在不良反应方面，铂类联合化疗，其≥3级的相关不良事件都会有所增加，导致治疗中断率有所上升。但如果不使用铂类进行治疗，使用双周蒽环治疗方案（如IMpassion031研究），患者的pCR率也有所提升，但与此同时≥3级不良反应事件发生率、治疗中断率也有所增加。

 

 

临床实践应用中，患者非常在意个体水平转化为生存获益的比例和铂类毒副反应的平衡。所以，我们应从患者的角度考虑其得到的获益是否能够转化成生存，并且思考我们又应该如何平衡其治疗的不良反应？此外，KEYNOTE-522研究给我们留下的相关问题也应进行考虑：如在给患者进行新辅助化疗时，化疗是否都需要像KEYNOTE-522研究那样应用四种化疗药物（特别是对于免疫治疗极敏感的人群）？蒽环是否为必须使用的药物（心脏毒性、继发白血病风险患者是否可避免）？铂类是否必须（血液学毒性、神经毒性是否所有患者都需要承受）？帕博利珠单抗是否一定要治疗满一年（达到pCR的患者，能否“减负”）？

 

针对以上相关问题，我们目前也没有标准答案，未来如何破“铂类必须”的局？我们也只有不断进行求索。我梳理了一些临床的研究结果，从五个方面对以上问题进行回答：第一，去铂类留蒽环的尝试。目前为止，在三阴性乳腺癌新辅助化疗中，如果去铂类，相关临床研究应用的化疗药物都是留蒽环（如GeparNuevo研究、IMpassion031等）。第二，诱导免疫微环境后再去联合免疫检查点抑制剂（如BELLINI研究）。第三，ADC替代所有化疗药物，然后和免疫检查点抑制剂联合应用。如在BEGONIA研究中，Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂1线治疗TNBC患者，ORR达到79%。第四，通过生物标志物筛选铂类适合人群（如gBRCAm患者）。第五，通过平台试验，探索更合适的组合和剂量（如复旦大学附属肿瘤医院基于乳腺癌分子分型基础上的亚分型精准新辅助治疗的平台型临床研究——FASCINATE-N）。希望今后能有更多的相关临床研究开展，使三阴性乳腺癌患者的治疗迈向精准“降阶梯”时代，让每一位三阴性乳腺癌患者都能获得最大化的生存获益，最小化的治疗痛苦。