编者按：随着治疗策略的快速发展，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗模式正从“一刀切”的根治性膀胱切除术，转向基于分子分型和患者状态的个体化、保膀胱策略。同时，疗效评估也从单一的病理完全缓解向整合了影像学、尿液细胞学及活检的临床完全缓解，有望助力患者在根治肿瘤与保留器官功能之间找到最佳平衡。肿瘤瞭望-泌尿时讯特别整理相关内容，以飨读者。

 

 

MIBC患者处于治疗和疾病疗效监测领域重大进展的前沿，这对根治性膀胱切除术的模式转变具有重要意义。

 

个性化循环肿瘤DNA（ctDNA）检测是迄今为止最可靠的生物标志物，具有很高的预后价值，并能预测辅助免疫检查点抑制剂的疗效；ctDNA和尿液肿瘤DNA（utDNA）是整合到新辅助治疗方案的理想候选指标，有望实现膀胱保留。

 

对于接受围手术期治疗的特定保膀胱患者，需要修订临床完全缓解（cCR）和其他终点的定义。

 

 

近年来，尿路上皮癌的系统治疗迎来突破性进展，其意义远超生存期的延长，更在于重新定义了肿瘤控制与器官保留的可能性。包括抗体偶联药物（ADC）和免疫检查点抑制剂的创新疗法，正在改写晚期患者的治疗格局。

 

针对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）这一群体，基于KEYNOTE-905/EV-303试验数据，美国FDA已批准维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗作为不耐受顺铂患者的围手术期标准方案。而对于顺铂适用人群，NIAGARA试验证实度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂的新辅助化疗组合可显著改善无病生存期，该方案已获FDA及EMA批准。这标志着MIBC患者能够根据肾功能及体能状态选择最优策略，在根治肿瘤的同时保留膀胱功能，实现从"一刀切"到"量体裁衣"的治疗转变。

 

 

在MIBC的治疗探索中，ctDNA与utDNA监测正成为优化治疗决策的关键指标，为全身治疗反应评估及微小残留病灶（MRD）监测提供了全新视角。Aarhus研究组已系统证实，在新辅助化疗联合根治性膀胱切除术的全程管理中，连续ctDNA监测具备显著的预后预测价值。此后，基于辅助治疗IMvigor010试验的深入剖析，1级循证医学证据进一步证实：对于根治性膀胱切除术后ctDNA阳性的患者，实施个体化的ctDNA指导阿替利珠单抗辅助治疗，可带来明确获益——该试验数据显示，ctDNA阳性患者的无病生存期风险比（HR）为0.66，总生存期HR为0.59；同时，持续ctDNA阴性的患者，无需辅助治疗即可实现良好生存，凸显了精准分层治疗的优势。

 

此外，CheckMate-274、NIAGARA等聚焦个体化与MRD指导的辅助及围手术期临床试验，持续丰富着这一领域的临床证据。NIAGARA试验揭示，基线ctDNA状态与新辅助治疗后的ctDNA清除率，均能有效预测无事件生存期（EFS）；且ctDNA检测结果与膀胱切除术前未达病理完全缓解（pCR）高度相关，并可预测术后无病生存期。SunRISe-4试验则聚焦ctDNA与尿液DNA（utDNA）的互补性，指出新辅助治疗后，utDNA状态及清除率与pCR相关，而ctDNA虽与pCR无直接关联；研究也证实，ctDNA可精准预测无复发生存期，为临床监测提供了多元参考。

 

随着新型疗法持续突破，患者生存获益显著提升，pCR率也迎来飞跃——EV-303意向治疗人群的pCR率高达57%。在此背景下，患者愈发关注生活质量与膀胱功能的保留，开始对根治性膀胱切除术的必要性提出质疑，尤其是在术前已实现深度缓解的情况下。这一观念转变，既是治疗成效的有力印证，也折射出患者对生活质量与器官功能保留的诉求。

 

 

当前，临床试验的终点设定正悄然发生转变——从病理完全缓解（pCR）向临床完全缓解（cCR）倾斜，核心目标直指缓解适应性治疗策略，助力部分患者免于根治性膀胱切除术。从初步试验结果来看，这一探索结果令人鼓舞：部分患者延迟膀胱切除术具备可行性，相关试验不仅验证了治疗的安全性，更呈现出颇具潜力的无转移生存期数据，尤其在新辅助治疗后联合维持性免疫检查点抑制剂的研究，优势更为凸显。

 

为统一cCR定义，并优化新型、基于疗效的膀胱保留试验的终点指标，米兰多方利益相关者共识会议重磅提出系列关键建议。具体而言，cCR的判定应包括影像学完全缓解、尿细胞学阴性及活检阴性三大标准；而无事件生存期（EFS）的范畴则应覆盖各类肿瘤复发，包括高级别、非肌层浸润性复发——这类复发在现有疗效导向型膀胱保留试验中占比极高。尤为关键的是，虽然一致认为cCR可作为新辅助治疗阶段新型研究药物的可靠筛选生物标志物，但EFS被强烈推荐为后期和注册试验的合适终点，因为它能够反映膀胱内复发、挽救性膀胱切除术的必要性以及远处复发。

 

 

回溯2024年12月共识会议召开之际，IMvigor011研究及多项聚焦MIBC患者MRD的试验，关键成果尚未公布。时至今日，液体活检技术的应用持续拓展，其价值早已突破单纯的预后评估，更成为调整治疗方案的支持工具，包括精准筛选出可安全接受膀胱保留治疗的患者群体。从现有数据来看，基于肿瘤信息的ctDNA检测，已然成为极具临床价值的风险分层利器，尤其在新辅助治疗与膀胱切除术后的场景中表现突出。与此同时，围绕新辅助、辅助免疫检查点抑制剂治疗的选择，以及早期捕捉MRD为目标的连续监测，相关研究数据正不断积累。

 

当下，一批关键研究正稳步推进：MODERN试验聚焦膀胱切除术后，依据MRD状态制定降阶或升级治疗策略，进一步验证个性化ctDNA监测的临床有效性；ARCHER试验则深入探索放化疗后ctDNA清除模式，挖掘其作为治疗反应与复发预测标志物的潜力，此外还有众多研究正蓄势待发。

 

在MIBC患者的保膀胱领域，三联疗法仍然是公认的标准治疗方案，为新兴的以系统治疗为主导的保膀胱策略树立了核心参照标杆。目前，多项关键3期临床试验正聚焦免疫检查点抑制剂联合标准放化疗或创新方案的疗效验证。截至目前，多数试验结果仍未揭晓，仅SunRISe-2临床试验率先披露阶段性动态——该试验对比吉西他滨膀胱灌注系统（Gem-iDRS，原TAR-200）联合Cetrelimab与放化疗的疗效，因膀胱完整患者的无事件生存期未获改善，在中期分析后遗憾终止，完整数据预计于2026年公布。而其他试验的初步数据也进一步印证，ctDNA在三联疗法中的预后评估价值。

 

 

总体来看，ctDNA能否替代传统横断面影像学检查，及其能否精准指导强化治疗、动态调整围手术期方案，而非固守既定辅助治疗路径（如辅助度伐利尤单抗、维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗），目前仍存在不确定性。这种不确定性对于根据患者反应调整的保膀胱治疗方案尤为重要，因为漏诊膀胱复发会带来严重的临床后果。值得关注的是，SunRISe-4试验针对拒绝或不耐受顺铂的患者，对比了新辅助TAR-200+Cetrelimab方案和Cetrelimab单药在膀胱切除术前的疗效，结果显示：ctDNA对pCR的预测效能有限，而新辅助治疗后utDNA水平及清除率与pCR紧密相关。这意味着，在联合MRD评估时，尿液标志物如utDNA的整合势在必行。依据米兰共识，ctDNA或utDNA检测是否纳入未来cCR定义的更新，尚存争议，相关指南更新或即将落地。

 

总之，MIBC患者治疗模式的革新，不仅体现治疗手段的进步上，也同步体现在疾病监测与疗效定义的突破上。尽管这一进程令患者满怀期待，也远超既往预期，但如何精进新技术应用、实现与新方案的高效融合，以及如何为患者提供全面信息以助力其做出安全、理性的决策，仍是亟待破解的课题。

 

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