胃癌是我国发病率与死亡率均居前列的恶性肿瘤。在众多分子生物标志物中，人表皮生长因子受体2（HER2）不仅是胃癌最早实现靶向药物临床转化的经典靶点，更是当前推动精准治疗迭代的核心引擎。随着2026《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》的落地，晚期胃癌抗HER2治疗迈入了从一线、二线直至后线的一体化全程管理新纪元。 尤其值得振奋的是，2026年1月，新一代抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在华正式获批二线适应症。这一里程碑事件不仅填补了十余年来胃癌二线抗HER2治疗的临床空白，更在今年的CSCO指南更新中正式确立了T-DXd的二线标准地位。《肿瘤瞭望》特邀请安徽医科读大学第一附属医院顾康生教授，深度剖析当前晚期胃癌全程抗HER2治疗的新格局，探讨如何规范落实最新的CSCO指南策略。
编者按：胃癌是我国发病率与死亡率均居前列的恶性肿瘤。在众多分子生物标志物中，人表皮生长因子受体2（HER2）不仅是胃癌最早实现靶向药物临床转化的经典靶点，更是当前推动精准治疗迭代的核心引擎。随着2026《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》的落地，晚期胃癌抗HER2治疗迈入了从一线、二线直至后线的一体化全程管理新纪元。 尤其值得振奋的是，2026年1月，新一代抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在华正式获批二线适应症。这一里程碑事件不仅填补了十余年来胃癌二线抗HER2治疗的临床空白，更在今年的CSCO指南更新中正式确立了T-DXd的二线标准地位。《肿瘤瞭望》特邀请安徽医科读大学第一附属医院顾康生教授，深度剖析当前晚期胃癌全程抗HER2治疗的新格局，探讨如何规范落实最新的CSCO指南策略。
诊断筑基：HER2精准四分层体系与生物标志物前沿探索
精准治疗，检测先行。胃癌的HER2表达具有显著的瘤间与瘤内异质性，且随着治疗压力的改变，HER2状态会发生动态的时空演变。传统的二分法已无法满足新型ADC药物时代的临床需求。指南全面落实了基于免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）技术的HER2四级分层体系[1]：HER2高表达： IHC 3+或IHC 2+且FISH阳性； HER2中等表达： IHC 2+且FISH阴性； HER2低表达： IHC 1+ ；HER2缺失表达： IHC 0。
这一精细化的分层逻辑，不仅巩固了HER2高表达人群作为传统单抗和新型ADC核心获益群体的地位，更为未来凭借旁观者效应对中低表达人群进行精准干预预留了广阔的临床空间。
前线跃升：一线靶免化联合策略拓宽获益边际
在一线治疗领域，曲妥珠单抗联合化疗的基石地位正受到双特异性抗体及免疫治疗的强力补充与升级。
1. 免疫联合的深化：对于HER2高表达且PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗、PD-1抑制剂联合化疗已成为标准的一线治疗方案。真实世界数据（REHEARSAL研究）显示[2]，至2023年，中国一线治疗中采用抗HER2单抗联合免疫的比例已大幅跃升至60.78%。
2. 双特异性抗体与新型ADC的突破：2026年CSCO指南针对HER2高表达人群一线治疗进行了更新。
新增Ⅱ级推荐（1A类证据）： 泽尼达妥单抗（ZW25）+ 替雷利珠单抗 + 化疗。该推荐基于HERIZON-GEA-01研究，此靶免化三联方案将中位无进展生存期（mPFS）提升至12.4个月，中位总生存期（mOS）达到26.4个月，较对照组显著延长7.2个月。
指南注释更新： 新增了RC48-C027研究描述，初步结果显示维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗及化疗在HER2高表达人群中ORR高达82.4%，为未来一线方案的去曲妥珠单抗化探索提供了强有力的中国证据。
二线重构：T-DXd强势登顶I级推荐，彻底打破十年桎梏
在长达十余年的时间里，晚期HER2阳性胃癌二线抗HER2探索（如拉帕替尼、T-DM1等）接连折戟[3,4]，传统二线标准方案（雷莫芦单抗联合紫杉醇）的mOS仅徘徊在9.6至11.4个月左右，临床陷入了无靶向药可用的困局。
1. DESTINY-Gastric04研究重塑二线标准的里程碑：T-DXd凭借其高达约8的药物抗体比（DAR）、强效且可裂解的四肽连接子以及卓越的膜渗透性旁观者效应，成功克服了HER2的异质性与耐药壁垒。其全球多中心III期头对头研究DESTINY-Gastric04（DG04）以绝对优势全面击溃了传统化疗方案[5]。 研究结果显示：OS绝对获益， T-DXd组的mOS达到14.7个月，较对照组（11.4个月）显著延长3.3个月，死亡风险大幅降低30%（HR=0.70，P=0.0044） 。 生存率翻倍， T-DXd组的24个月OS率达到29.0%，远超对照组的13.9%，首次在胃癌二线治疗中实现了长期生存的量级跨越 。 强效缩瘤： 确认的ORR达到44.3%（对照组为29.1%），mPFS由5.6个月提升至6.7个月（HR=0.74）。
2. 中国亚组的卓越表现：DG04研究中纳入了约20%的中国大陆患者，这一亚组的数据进一步彰显了T-DXd对中国人群的高度适配性。中国患者接受T-DXd治疗的mPFS高达7.2个月（HR=0.62），mOS达到了14.8个月，较对照组绝对延长了5.1个月，疾病进展或死亡风险大幅降低38%。
3. CSCO指南权威定调：基于上述颠覆性证据，指南做出了修订，针对既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性人群，二线治疗新增T-DXd为唯一的Ⅰ级推荐（1A类证据）。同时，将既往的紫杉醇+雷莫西尤单抗和单药化疗等传统方案由Ⅰ级降至Ⅱ级推荐。这标志着中国胃癌二线治疗正式迈入ADC驱动的精准靶向时代。
后线验证与序贯优化：双轨数据指引全程排兵布阵
确立二线标准并非终点，如何在全球证据的基础上，利用真实世界数据（RWE）优化中国患者的全程序贯治疗，是规范落实指南的关键。
1. 三线及后线的坚实后盾：在中国开展的DESTINY-Gastric06（DG06）桥接研究证实[6]，在经历了多线治疗（既往中位治疗线数≥2线）的中国难治性患者中，T-DXd依然能够取得28.8%的确认ORR，mPFS达5.7个月，mOS突破11.1个月。这不仅促成了其在中国的最早附条件获批，也夯实了其在后线兜底治疗中的绝对实力。
同时，日本大型真实世界研究（EN-DEAVOR）[7]不仅重现了试验数据（mOS 8.9个月，rwPFS 4.6个月），还通过二次分析锁定了四大优势获益预后因素：HER2 IHC 3+高表达、肠型组织学特征、改良格拉斯哥预后评分（mGPS）为0/1、以及既往曲妥珠单抗获益时间较长（>6.5个月）。
2. 与免疫治疗的无缝序贯策略：目前临床大量患者在一线接受了免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。EN-DEAVOR的探索性分析揭示了免疫与ADC序贯的黄金窗口[8]：在纳武利尤单抗治疗结束后短间隔（≤2个月）无缝启动T-DXd治疗的患者，其mPFS长达6.93个月，ORR高达54.9%，显著优于间隔>2个月组（mPFS 4.63个月，ORR 30.8%）。且这种紧密衔接并未增加≥3级的毒性负担。这一发现为一线靶+免+化进展后，迅速启用T-DXd以重塑免疫微环境、发挥协同抗肿瘤细胞毒作用提供了强有力的策略支撑。
规范管理与未来展望：兼顾疗效与安全的生命重塑
随着T-DXd等高能ADC的全面铺开，不良反应的精细化管理直接关系到患者的最终生存质量。
临床应用T-DXd的安全性整体可控，最常见的事件集中在胃肠道（恶心、食欲下降）和血液学系统（中性粒细胞减少、贫血等），主要为1-2级。针对临床高度关注的间质性肺病（ILD），全球DG04研究中≥3级ILD发生率仅为0.4%（无致死病例），而在中国DG06研究中，ILD的整体发生率仅为3.2%，且全部为1-2级轻症。这提示中国人群对该药物表现出优异的耐受性。
结语：
历经十余载探索，中国晚期HER2阳性胃癌的治疗僵局已被打破，以2026版《CSCO胃癌诊疗指南》的发布为号角，以T-DXd在二线治疗中取得的唯一Ⅰ级推荐为标杆，胃癌治疗已完成了从单向阻断向全程、立体、多维靶向ADC的转移。
面向未来，临床医生应以HER2精准四级分层为原点，规范全程抗HER2治疗。在循证医学与真实世界数据的双重护航下，中国晚期胃癌患者必将迎来更多、更长久的高质量生存红利。
参考文献：
[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026. 北京:人民卫生出版社.2026.03
[2] Wang Y, et al.Treatment patterns, HER2 testing practices, and clinical outcomes in HER2-positive locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer (REHEARSAL): A multicentre retrospective real-world study in China. 2025 ESMO ASIA. 311P.
[3] Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. J Clin Oncol 32, 2039-2049(2014)
[4] Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. The Lancet Oncology, 2017; 18, 640-653
[5] Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348.
[6] Peng Z, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;87:103404.
[7] Kawakami H, Nakanishi K, Makiyama A, et al. Real-world effectiveness and safety of trastuzumab-deruxtecan in Japanese patients with HER2-positive advanced gastric cancer (EN-DEAVOR study). Gastric Cancer. 2025;28(1):51-61. doi:10.1007/s10120-024-01555-w
[8] Narita Y, Kawakami H, Nakanishi K, et al. Impact of prior immune checkpoint inhibitor on trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory analysis of the EN-DEAVOR study[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2026: hyaf216.
顾康生 教授
肿瘤学博士，二级教授，主任医师，肿瘤学博士生导师，博士后合作导师
安徽医科大学第一附属医院肿瘤科主任，肿瘤学教研室主任，安徽省”江淮名医“
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
安徽省肿瘤内科学会主任委员
长三角肿瘤专科联盟副会长
国家肿瘤区域医疗肿瘤中心专科联盟副主席
中国抗癌协会化疗专业委员会、分子靶向专业委员会、肿瘤药物临床研究专委会、多原发和不明原因肿瘤专委会常委
CSCO 肝癌、结直肠癌、胆道肿瘤、恶性黑色素瘤、罕见肿瘤专业委员会常委
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专委会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国老年医学会肿瘤分会委员
安徽省抗癌协会副理事长