FRUSICA-2病例启示第10期丨呋喹替尼联合信迪利单抗二线用于多发远处转移高龄RCC患者，取得16个月靶病灶缓解

编者按：高龄癌症患者可能合并有更多基础疾病、体能状态较差，从而影响抗肿瘤药物治疗的耐受性。对晚期肾细胞癌（RCC）开展二线治疗时，方案选择和患者管理一方面要结合患者既往治疗史，尽可能改善血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）经治患者的预后，另一方面也要重视方案安全性和耐受性，确保患者可长期用药治疗以实现长期生成。本文将分享一例75岁高龄晚期RCC患者，在一线培唑帕尼治疗进展后，换用高选择性抑制VEGFR1/2/3的小分子TKI呋喹替尼，联合程序性死亡受体1（PD-1）抗体信迪利单抗方案治疗的案例，患者靶病灶缓解时长达16个月，且治疗期间的不良反应也得到有效应对，或可为临床针对高龄患者选择二线治疗策略提供参考。

（提示注意：以下病例简评仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，供医生读者科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况作出，并严格遵循医嘱。）

病例介绍

患者男，75岁。

主诉：左肾癌术后3年余，一线靶向治疗30月后进展2月

现病史：患者3年前因“左肾癌”于2019年11月6日接受了“腹腔镜左肾癌根治性切除术”，术后病理为“（左肾）透明细胞性肾细胞癌，ISUP 2级”。2020年4月23日，患者复查胸部增强CT发现“肺转移”，后于2020年7月27日开始一线靶向治疗，方案为：培唑帕尼 800mg QD，但因腹泻、全身乏力等不良反应减量至 600mg QD仍不能耐受，后再次减量至 400mg QD，用药持续至2023年1月14日；2023年2月24日复查CT考虑转移，入组GCP研究，并以“转移性肾恶性肿瘤”收住入院。

既往史：2019年诊断“高血压”，2020年开始“苯磺酸左氨氯地平 2.5mg QD”治疗，血压控制可。

体格检查：腹壁可见手术瘢痕，余无特殊。

影像学检查：

2023-02-24 胸部增强CT：双肺散在多发实性结节，较前稍大，数量稍多，考虑转移。

2023-02-24 全腹增强CT：肝左叶外叶新增较低密度结节影，考虑转移。

2023-03-16 全身骨显像：第3胸椎，右骶髂关节，左肱骨近段放射性异常浓聚灶，多发骨转移。

诊断：左肾透明细胞癌术后双肺、肝、骨多发转移（T2N0M1 IV期）

治疗过程

晚期二线治疗（2023年3月-2024年5月）

治疗方案：呋喹替尼+信迪利单抗联合治疗

经治疗团队评估，患者病情满足参加临床药物试验要求，且基于患者的入组意愿，遂入组“评价呋喹替尼联合信迪利单抗对比阿昔替尼或依维莫司单药二线治疗局部晚期或转移性肾细胞癌的疗效和安全性的多中心、随机、开放、阳性对照的II/III期临床研究”（即FRUSICA-2研究）试验组，自2023年3月22日开始接受呋喹替尼（5mg，qd，用2周停1周）+信迪利单抗（200mg q3w）联合治疗，共治疗21个周期（至2024年5月16日停药）。

2023年7月25日，患者治疗6周期后行疗效评估，靶病灶达到部分缓解（PR）；2023年9月5日疗效评估（治疗8周期后）时，患者靶病灶仍维持PR，但新发骨转移（左7肋后支、左股骨），疗效评价为疾病进展（PD），结合研究设计并与患者沟通后，基于患者意愿，患者继续呋喹替尼+信迪利单抗联合治疗。

△患者基线时影像学检查（左）与2023年9月疗效评估时（右）检查所见对比

2024年5月14日疗效评估时，患者原靶病灶仍维持PR，非靶病灶中左股骨病灶消失，左7肋后支病灶仍存在，疗效评估仍考虑为PD；2024年6月3日，患者因“社区获得性肺炎非重症”住院治疗，肺部感染按CTCAE标准评为3级，考虑与免疫治疗相关，予以抗感染等对症治疗，并停用呋喹替尼及信迪利单抗，患者于2024年7月23日症状好转，但考虑患者停药时间过长且骨转移灶仍存在，故出组研究并终止联合治疗。

△2024年5月疗效评估时患者影像学检查（右）较基线（左）对比

△2024年6月患者发生社区获得性肺炎时影像学检查所见及结果

晚期三线治疗（2025年8月-2026年5月）

患者2025年8月6日，因“病情进展（脑转移）”，开始持续使用伏罗尼布 200mg QD治疗，并于外院接受“伽玛刀治疗”及两次贝伐珠单抗治疗（2025-08-15、2025-09-15），末次随访（2026年5月5日）时患者仍存活，病情稳定。

病例小结

本例患者在左肾RCC术后发生肺转移，经培唑帕尼一线治疗后进展，出现双肺、肝、骨转移，且进入二线治疗阶段时年龄已达75岁，为典型高龄患者。入组FRUSICA-2研究并接受呋喹替尼+信迪利单抗二线治疗后，患者靶病灶最佳疗效评价达到PR，虽在治疗期间新发骨转移，但仍继续联合治疗1年余，直至因社区获得性肺炎（考虑与免疫治疗相关，CTCAE 3级）停药，且骨转移评估仍未得到控制方终止治疗。呋喹替尼联合信迪利单抗用于RCC二线对改善本例患者生存预后具有积极意义。

本期病例提供者：四川省医学科学院·四川省人民医院泌尿外科李俊

高龄患者在晚期RCC患者人群中多见，选择治疗策略时不仅需关注疗效数据，也需结合患者共病情况、耐受性等个体特征与治疗意愿，确定整体综合获益明确的治疗方案。

本例患者在一线接受培唑帕尼治疗后出现PD，且治疗期间因无法耐受相关不良事件，先后两次进行药物剂量下调；二线治疗阶段患者整体治疗意愿积极，具备临床研究入组条件，基于患者的入组意愿，因此被纳入FRUSICA-2研究接受呋喹替尼+信迪利单抗联合治疗。治疗期间患者靶病灶最佳疗效评估达到PR，且靶病灶缓解达16个月。这一病例获益与FRUSICA-2研究中≥65岁亚组患者，接受呋喹替尼联合信迪利单抗治疗获益较明显（PFS HR 0.320,95% CI: 0.153-0.672)类似，该研究或可为老年晚期 RCC 人群的联合治疗选择提供高级别证据支撑[1]。

虽在治疗期间新发骨转移，但患者仍符合继续呋喹替尼+信迪利单抗治疗条件。患者治疗期间出现与免疫治疗相关的3级肺炎事件，经对症处理后明显好转。值得关注的是，作为高选择性VEGFR-1/2/3的小分子TKI，呋喹替尼在本例高龄患者中全程维持了标准足剂量使用，未出现因不良反应无法耐受导致减量的情况，提示本例老年患者对呋喹替尼治疗有较好的耐受性。

△FRUSICA-2研究PFS数据亚组分析提示老年患者获益良好[1]

既往流行病学资料显示，肾癌的中位就诊年龄为65岁[2]，患者整体的老龄化趋势明显，因此在治疗高龄晚期RCC患者时，需关注疾病控制、治疗安全性和患者治疗意愿等多方面因素。本例患者经培唑帕尼一线治疗后疾病进展，且年龄仍符合FRUSICA-2研究入组条件，基于患者的入组意愿，遂入组并接受呋喹替尼联合PD-1抑制剂信迪利单抗治疗，而FRUSICA-2研究实际入组患者，也有超过30%为65岁以上老年患者。

△FRUSICA-2研究III期部分整体设计

在FRUSICA-2研究中，呋喹替尼联合信迪利单抗治疗取得22.21个月的中位PFS（由BICR评估），且研究亚组分析显示[1]，呋喹替尼联合信迪利单抗用于各预设亚组，包括老年与非老年亚组的治疗获益整体一致，老年亚组患者PFS获益更具有显著趋势，与既往靶免联合方案在晚期RCC临床研究中的已知数据相似[3]。同时，FRUSICA-2研究安全性数据显示，呋喹替尼联合信迪利单抗治疗整体耐受性较好，有望符合老年患者对更高安全性的要求。本例患者在治疗期间仅出现1次≥3级不良事件，为社区获得性肺炎（考虑与免疫治疗相关）。基于FRUSICA-2研究结果，呋喹替尼联合信迪利单抗成为国内首个获批用于肾细胞癌二线治疗的靶免方案，适应症为用于既往接受血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）治疗失败且一线未接受程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂的局部晚期或转移性肾细胞癌患者[4]。

△FRUSICA-2研究III期部分PFS数据[1]

FRUSICA-2研究中，呋喹替尼联合信迪利单抗方案取得22.21个月的中位PFS，显示出呋喹替尼有望为晚期RCC二线治疗格局提供新的探索方向，还可能探索肾癌领域更多的治疗场景和适用人群。未来可考虑开展真实世界研究，进一步验证呋喹替尼用于高龄患者等特殊群体的疗效和安全性，以真实世界证据与随机对照临床研究形成互补，减少临床用药证据“盲点”。

参考文献

[1] Ye D, et al. 2592MO Fruquintinib (FRUQ) plus sintilimab (SIN) versus axitinib (AXI) or everolimus (EVE) monotherapy as 2L treatment in pts with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma (RCC): Results from phase III part of a randomized, open-label, active-controlled phase II/III study (FRUSICA-2). Ann Oncol. 2025;36(supplement 2):S1298-1299. doi:10.1016/j.annonc.2025.08.3208

[2] Hermansen CK, Donskov F. Outcomes based on age in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with first line targeted therapy or checkpoint immunotherapy: Older patients more prone to toxicity. J Geriatr Oncol. 2021;12(5):827-833. doi:10.1016/j.jgo.2020.12.008

[3] Eggers H, Schünemann C, Grünwald V, et al. Improving survival in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients: do elderly patients benefit from expanded targeted therapeutic options?. World J Urol. 2022;40(10):2489-2497. doi:10.1007/s00345-022-04110-3

[4] https://mp.weixin.qq.com/s/wSmVTy3jCRFVXCcq_ccC-w