CSCO2018现场速递│CDK4通路基因变异与肢端型黑色素瘤PD-1阻滞剂原发耐药相关-肿瘤瞭望

CSCO2018现场速递│CDK4通路基因变异与肢端型黑色素瘤PD-1阻滞剂原发耐药相关

作者:肿瘤瞭望日期:2018/9/25 14:56:55 浏览量:31109

中国肿瘤学同道在本次大会上也有各类精彩的报告展示，其中不乏本土原研药物和临床研究。北京大学肿瘤医院郭军教授团队有关“肢端型黑色素瘤PD-1阻滞剂（上海君实）原发耐药机制”的Ⅰ期临床研究入选口头报告。

PD-1检查点阻断剂的免疫治疗可诱导晚期黑色素瘤患者产生长期持续的临床反应；但是肢端型黑色素瘤仅有小部分患者可从中获益。本研究旨在探索影响PD-1阻滞剂原发耐药的潜在因素，并筛选潜在的可与PD-1阻滞剂联合用药的靶标，以提高肢端型黑色素瘤免疫治疗的临床疗效。

北京大学肿瘤医院的肾癌黑色素瘤内科研究团队利用全外显子组测序和转录组测序技术对13例病人的肿瘤样本进行了分析，该13例病人均为入组PD-1阻滞剂Ⅰ期临床试验（JS001，上海君实生物科技有限公司）治疗的黑色素瘤患者；并应用TaqMan基因拷贝数分析技术及FISH技术在另一独立队列中对基因拷贝数的结果进行验证。同时，该研究还通过敲入PD-1的转基因小鼠及人源化肿瘤异种移植模型对CDK4 / 6抑制剂联合PD-1阻滞剂的疗效进行探索研究。

结果发现，全外显子测序显示CR + PR组与PD组（complete remission，CR，完全缓解；partial remission，PR，部分缓解； progressive disease， PD，疾病进展）存在部分基因拷贝数扩增的差异，主要发生在4q22.1、10q23.32、15q26.3、22q13.1等位置。然而，在PD组中存在几个显著的基因拷贝数扩增，如1q23.1、5p15.33、7p22.3、11q13.3和12q14.1，其基因位点包含Cdk4、Ccnd1、CARD11和Mtor等基因。

在另一46例应用PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者的队列中，进一步验证了Cdk4或/和Ccnd1的扩增与PD-1阻滞剂原发耐药存在显著差异（P <0.05）。通过nanostring分析发现，在非应答的患者中的CDK4扩增组相比于CDK4非扩增组的IL6//JAK/STAT3信号通路表达水平存在显著活化。在肢端型黑色素瘤的原代细胞系及人源化肿瘤异种移植模型中，发现应用CDK4 / 6抑制剂可显著提高PD-L1蛋白的表达水平。此外，敲入PD-1的转基因小鼠及人源化肿瘤异种移植模型的肿瘤成长曲线提示，联合CDK4/6抑制剂可显著提高PD-1阻断剂的疗效（P <0.05）。

Fig1. CNV在肿瘤样本中的热分布图。

Fig2.经PD-1单抗疗法治疗的晚期黑素瘤患者在不同反应亚组中CDK4拷贝数的比较。 * P <0.05（双尾t检验）

Fig3.CDK4拷贝数变异的FISH的结果

Fig4. 应用PD-1单抗及CDK4/6抑制剂联合治疗人源化PDX模型的药物敏感性。

综上所述，该研究发现了CDK4通路的基因变异与经PD-1阻滞剂治疗的黑色素瘤患者的原发耐药相关。此外，该研究为CDK4/6抑制剂联合抗PD-1抗体治疗晚期肢端型黑色素瘤患者提供了理论基础。

专家简介

于佳怡

北京大学医学部临床肿瘤学院在读博士，师从郭军教授。主要研究方向为黑色素瘤免疫治疗基础及临床转化研究。以第一作者在《Journal of Hematology & Oncology》、《Cancer biology & therapy》等国际著名期刊上发表科学论文5篇；多次入选ASCO、CSCO及国际黑色素瘤年会等国内外学术会议口头报告及壁报交流。

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