近年来，以PD‑1/PD‑L1抑制剂联合铂类双药化疗为代表的新辅助治疗策略，显著改善了驱动基因阴性可切除早期非小细胞肺癌（NSCLC）的围术期治疗格局。CheckMate 816、KEYNOTE‑671、AEGEAN等系列III期研究一致证实，该模式可显著提高病理完全缓解（pCR）率、延长无事件生存期（EFS），部分方案已显示总生存（OS）获益。然而，肿瘤生物学特征的异质性决定了并非所有患者均能从新辅助免疫化疗中获得深度缓解；部分患者仍面临早期复发风险，且治疗相关毒性亦不容忽视。
编者按：近年来，以PD‑1/PD‑L1抑制剂联合铂类双药化疗为代表的新辅助治疗策略，显著改善了驱动基因阴性可切除早期非小细胞肺癌（NSCLC）的围术期治疗格局。CheckMate 816、KEYNOTE‑671、AEGEAN等系列III期研究一致证实，该模式可显著提高病理完全缓解（pCR）率、延长无事件生存期（EFS），部分方案已显示总生存（OS）获益。然而，肿瘤生物学特征的异质性决定了并非所有患者均能从新辅助免疫化疗中获得深度缓解；部分患者仍面临早期复发风险，且治疗相关毒性亦不容忽视。
在此背景下，围术期管理的核心挑战已不再局限于“免疫化疗是否有效”，而在于如何精准甄别需要治疗升阶或降阶的患者群体，以及如何借助早期疗效评估工具，推动治疗决策向生物学驱动的个体化、动态化方向转变。近期发表于Nature Reviews Clinical Oncology的一篇综述对该领域进展进行了系统梳理与总结。
核心亮点
经标准化评估确认的病理完全缓解（pCR），是可切除、非驱动基因阳性NSCLC患者接受新辅助免疫化疗后持久临床获益的可靠替代指标，并可作为辅助治疗阶段升阶或降阶决策的重要依据。
基线免疫生物标志物（如高肿瘤PD-L1表达）可提高达到pCR的概率，但尚未经前瞻性验证，且单独使用不足以指导治疗升降阶，凸显了对治疗中动态生物标志物的迫切需求。
循环肿瘤DNA（ctDNA）清除具有预后价值，能捕捉早期治疗反应；但其临床价值主要在特定情境下（如生物标志物结果不一致或术后微小残留病灶阳性）与pCR形成互补，目前稳健性尚不足以独立指导降阶策略。
整合影像组学、循环生物标志物及免疫生物标志物的综合方法，有望改进患者分层，并为未来生物标志物驱动的治疗决策（包括局部治疗策略的优化）提供支持。
新兴强化新辅助策略，包括抗体药物偶联物（ADC）及新型免疫联合方案，有可能克服原发性耐药，但可能需通过生物标志物富集的试验设计来确定其最佳临床定位。
具有不良预后临床特征的患者（如未获pCR和/或微小残留病灶阳性者），或可受益于在响应适应性围术期框架内，联合病理反应与动态肿瘤-宿主监测的强化辅助策略。
病理完全缓解（pCR）：围术期疗效评估的重要参照
病理反应评估通常依据术后肿瘤床中残留存活肿瘤（RVT）比例进行判定，其中pCR（RVT=0%）是新辅助治疗效果评价的关键指标。在新辅助化疗时代，pCR发生率不足5%；而在免疫化疗时代，多项III期研究显示pCR率达17.2%~40.7%，且pCR与OS高度相关。CheckMate 816研究的5年随访数据显示，达到pCR的患者5年OS率超过95%，且未观察到肺癌相关死亡事件。此外，RVT比例与复发风险之间呈现连续梯度关系——RVT越高，EFS越差。上述发现表明，pCR及其所反映的残余肿瘤负荷在预后分层及后续辅助治疗决策中具有重要参考意义。
图1.平衡新辅助治疗升阶与增量获益及围术期风险
从生物学角度看，化疗可诱导肿瘤细胞坏死并释放抗原，与免疫检查点抑制剂形成协同效应，激活机体抗肿瘤免疫应答。达到pCR或主要病理缓解（MPR）的患者，肿瘤组织中常呈现更丰富的免疫细胞浸润及更高的免疫激活相关基因表达；这种深度免疫重塑被认为是长期生存的重要生物学基础。
在临床推广层面，pCR判读的标准化仍面临一定挑战。配备专职胸部病理医师的中心，pCR二元判读的一致性可达90%以上，但RVT连续量化评估的一致性仍有不足。目前，国际肺癌研究协会（IASLC）已发布相关评估指南，数字病理与人工智能辅助技术的引入有望进一步提升判读的一致性与可重复性。
基线生物标志物：治疗前风险与获益预判
在治疗启动前，通过临床、基因组及免疫特征对患者进行分层，是构建适应性围术期策略的首要环节，有助于早期识别难以从标准免疫化疗中获益的人群，并为其制定更合适的治疗路径。
临床特征方面，吸烟史是较为明确的影响因素。从不吸烟者整体获益程度可能偏低，与该人群新抗原负荷较低、驱动基因突变发生率较高有关。但该人群内部仍存在显著异质性，不宜简单归为“不获益”群体。年龄、性别等其他临床特征尚未显示稳定的预测价值。
基因组特征方面，EGFR、ALK 是NSCLC中最常见的驱动基因，既往III期新辅助免疫化疗研究多将此类患者排除在外。现有探索性数据显示，EGFR 突变患者接受新辅助免疫联合化疗的pCR率偏低、获益幅度有限，但并非完全无效；RET、ROS1 融合等罕见驱动基因阳性NSCLC的应答普遍较差；而 KRAS 或 BRAF 突变则可能与相对较高的敏感性相关。对于驱动基因阳性患者，围术期靶向治疗是主要探索方向，但现有数据显示EGFR‑TKI新辅助治疗的pCR率普遍较低（4%~9%）；ALK‑TKI在新辅助治疗中显示出一定潜力，有研究报告洛拉替尼新辅助pCR率达46.9%，长期获益尚待验证。需注意，靶向治疗诱导的pCR其预后价值可能与免疫化疗诱导者不同——黑色素瘤中的证据显示，靶向治疗诱导的pCR复发风险更高。另一方面，KEAP1、STK11、SMARCA4 等基因突变与免疫治疗原发耐药相关，是较为明确的生物学高危因素，可作为强化治疗的潜在筛选指标。
免疫相关标志物方面，PD‑L1肿瘤比例评分（TPS）是目前临床最常用的参考指标。基线PD‑L1表达水平与pCR率呈正相关趋势，PD‑L1高表达（≥50%）患者pCR率通常更高，而PD‑L1阴性（<1%）患者pCR率多为5%~15%。但由于PD‑L1存在空间与时间异质性，其单独作为升降阶决策依据的区分能力仍有限。肿瘤突变负荷（TMB）在新辅助场景中尚未被证实与pCR存在稳定关联；微卫星高度不稳定性（MSI‑H）/错配修复缺陷（dMMR）是明确的免疫获益标志物，尽管在NSCLC中发生率极低（<0.5%），但此类患者新辅助免疫治疗通常可获得极佳的病理响应，是生物标志物指导治疗策略的典型范例。肠道菌群组成、肿瘤浸润淋巴细胞密度、IFN‑γ相关基因特征等也显示出一定预测潜力，但目前均处于研究探索阶段，尚未进入常规临床应用。
动态生物标志物：治疗响应中的实时指导
相较于基线静态指标，治疗过程中动态变化的生物标志物能更直接地反映肿瘤对治疗的实时应答，是实现响应适应性治疗的关键工具。
影像组学方面，常规RECIST标准评估与病理缓解的相关性有限。基于CT影像的组学模型可提取高通量定量特征，在预测pCR方面显示出较好潜力。AEGEAN研究的探索性分析显示，影像组学模型预测pCR的曲线下面积达0.78，优于单纯临床模型。人工智能辅助分析有望进一步提升预测精度。但该方法在平台标准化、前瞻性验证等方面仍面临较多挑战。
PET‑CT代谢成像可较早反映肿瘤代谢活性的变化。研究显示，最大标准化摄取值（SUVmax）明显下降与pCR存在一定关联。但该方法的局限性在于免疫治疗相关炎症反应可能导致假阳性结果，影响判读准确性。
循环肿瘤DNA（ctDNA） 是目前围术期领域研究最为深入的动态生物标志物之一。其价值体现在：基线ctDNA水平较高者预后相对较差，可作为高危识别的参考；新辅助治疗中ctDNA清除与较好的EFS及较高的pCR率存在显著关联，有助于早期判断疗效；术后ctDNA阳性（即微小残留病灶阳性）提示复发风险较高，是辅助治疗强化的潜在指征。
图2.整合病理反应和ctDNA动力学以指导围术期辅助治疗升阶与降阶策略的概念框架
需要指出的是，ctDNA清除与pCR并非完全对应。在实现ctDNA清除的患者中，仅40%~60%最终达到pCR；而对于已获pCR者，ctDNA提供额外预后信息的作用有限，尤其是在采用高灵敏度肿瘤知情检测方法时。此外，ctDNA检测的技术标准尚未统一，平台间差异较大，可及性和成本问题也限制了其广泛使用。总体而言，ctDNA目前尚不足以独立指导治疗降阶，但在识别高危人群、支持治疗升阶方面已有较为充分的证据基础。
除此之外，循环肿瘤细胞（CTC）、外泌体、循环肿瘤RNA、外周血免疫细胞谱、TCR克隆性等标志物，均在探索中显示出一定的预后或预测价值，但技术复杂度更高、临床验证更不充分，目前仍处于基础与转化研究阶段。
治疗强化的探索方向与分层策略
当前标准治疗模式下，仍有部分患者无法获得深度缓解，或术后复发风险较高。围绕这两类人群，多个新兴治疗方向正在积极探索中。
图3. 新兴的新辅助治疗策略
新辅助阶段的强化策略
靶向治疗：在驱动基因阳性人群中，靶向治疗是新辅助降期的重要手段。第三代EGFR‑TKI新辅助治疗的pCR率普遍偏低（4%~9%），主要获益体现在提高手术切除率；ALK阳性患者中，新一代ALK‑TKI显示出更优的病理缓解潜力，不同研究报告的pCR率介于12%~47%之间。罕见驱动基因的新辅助靶向治疗数据尚不充分，仍需进一步积累证据。
免疫联合方案的探索：在化疗联合PD‑1抑制剂基础上加用CTLA‑4抑制剂虽可提高pCR率，但尚未显示EFS或OS的额外获益，且不良反应增加，目前认为其应用场景可能需限定于特定免疫表型或耐药突变人群，并通过生物标志物加以筛选。针对LAG‑3、TIGIT等新型免疫检查点的联合方案尚处于早期研究阶段。同时靶向VEGF与PD‑1的双特异性抗体在早期研究中显示出一定的pCR提升潜力，尤其在鳞癌患者中疗效相对突出。
ADC：靶向TROP‑2的ADC联合化学免疫治疗在早期研究中报告了较高的pCR率（35.2%）和MPR率（63.0%），且疗效似乎不依赖于PD‑L1表达水平，这为PD‑L1阴性或低表达人群提供了新的可能。目前已有III期研究正在探索ADC联合免疫治疗用于术后MRD阳性患者的辅助挽救治疗。未来需明确TROP‑2表达水平与疗效的关系，寻找最优的疗效预测生物标志物。
新辅助放疗：目前不属于可切除患者的标准新辅助治疗手段。但随着对放疗免疫调节效应认识的深入，低-中等剂量的“免疫致敏性放疗”重新受到关注。研究显示，在新辅助免疫治疗基础上加用低剂量放疗可提升肿瘤免疫原性、克服免疫耐药，进而提高pCR率。高剂量放疗则更多用于新辅助治疗后仍不可切除或术后残留的患者，以强化局部控制。然而，放疗在围术期的最佳剂量、时机及联合模式仍不明确，相关前瞻性研究正在进行中。
术后未达pCR人群的挽救策略
未达pCR的患者术后复发风险相对较高，是当前治疗的难点。针对该人群的主要探索方向包括：个体化新抗原mRNA疫苗，通过诱导特异性抗肿瘤免疫应答清除微小残留病灶，已在黑色素瘤辅助治疗中取得初步积极结果，相关III期研究（INterpath‑002、INterpath‑009）正在NSCLC中推进；以及基于ADC的术后强化方案，如戈沙妥珠单抗联合免疫治疗的III期研究（ARIAN试验），正在入组新辅助治疗后未达pCR且MRD阳性的高危患者，有望为这一人群提供新的标准治疗选择。
局部治疗方案的适应性调整
响应适应性的围术期理念不仅适用于全身治疗，亦可延伸至局部治疗方案的选择。对于深度病理缓解、全身控制良好的患者，可考虑缩小手术范围（如亚肺叶切除替代肺叶切除），在保证肿瘤控制的前提下保留更多肺功能、降低手术创伤；对于新辅助治疗后响应不佳、微转移风险高的患者，需重新评估手术的价值，部分患者可能更适合接受根治性放疗或转换为更为有效的全身治疗。然而，任何局部治疗的降阶均需依赖能够同时确保全身性疾病控制与充分局部肿瘤根除的稳健工具。动态生物标志物如影像组学、代谢影像学及ctDNA，均可能有助于识别具有高可能性持久控制微转移性疾病的患者。
总结与展望
NSCLC围术期治疗正处于从“经验性统一治疗”向“生物标志物驱动的反应适应性个体化治疗”深刻转型的关键时期。pCR作为持久获益的可靠替代终点，已成为这一转型的核心锚点。然而，指导精准决策的关键在于整合动态、多维度信息，包括治疗中ctDNA清除情况、影像组学变化以及免疫微环境演变。未来的临床试验设计应摒弃传统的生物标志物不可知模式，转向基于早期治疗反应的适应性设计。这对于验证新型强效药物（如ADC、双特异性抗体、个体化疫苗）在高风险人群中的真正价值，同时避免对低风险患者的过度治疗，具有决定性意义。这一框架的最终实现，将极大地依赖于多学科团队的紧密协作及对新型生物标志物技术的持续临床验证。
参考文献：
GARITAONAINDIA Y, WAKELEE H A, RECK M, et al. Improving Neoadjuvant and Perioperative Therapy in Non-Small-cell Lung Cancer[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2026.