在乳腺癌的治疗领域，抗体药物偶联物（ADC）的出现无疑是一场革命。其中，一种靶向HER2的新型ADC药物，凭借其强大的抗肿瘤活性，为许多原本治疗选择有限的乳腺癌患者带来了新的希望。然而，如同所有有效的抗癌药物一样，它在攻击癌细胞的同时，也可能引起一些不良反应。正确认识和管理这些不良反应，是确保患者能从治疗中最大程度获益的关键。
在乳腺癌的治疗领域，抗体药物偶联物（ADC）的出现无疑是一场革命。其中，一种靶向HER2的新型ADC药物，凭借其强大的抗肿瘤活性，为许多原本治疗选择有限的乳腺癌患者带来了新的希望。然而，如同所有有效的抗癌药物一样，它在攻击癌细胞的同时，也可能引起一些不良反应。正确认识和管理这些不良反应，是确保患者能从治疗中最大程度获益的关键。
1.什么是新型HER2 ADC？
要理解这种新型药物，我们可以把它想象成一枚“生物导弹”。导弹的“导航系统”是一个能够精准识别癌细胞表面HER2蛋白的抗体；而导弹的“战斗部”则是一种高效的化疗药物（拓扑异构酶I抑制剂）。中间的“连接桥”是一个特殊的可裂解连接子。当这枚“导弹”进入体内后，它会精准地找到并附着在HER2阳性的癌细胞上。随后，癌细胞会将整个药物-抗体复合物“吞入”细胞内。在细胞内部，连接子被特异性地切断，释放出化疗药物，从内部摧毁癌细胞。更巧妙的是，释放出的化疗药物还能穿透细胞膜，对周围的癌细胞产生“旁观者效应”，一并清除，从而最大程度地杀灭肿瘤。
临床试验（如DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast03等）已经证实，这种新型HER2 ADC在既往接受过多种治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，展现出了卓越的疗效。许多患者的肿瘤显著缩小，疾病控制时间明显延长，生活质量也得到了维持或改善。基于这些优异的数据，它已被批准用于治疗既往接受过抗HER2治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者。
2.“光明下的阴影”：需要关注的不良反应
尽管疗效显著，但作为一种结合了化疗药物的ADC，它同样会带来一些不良反应。了解并积极应对这些不良反应，是治疗过程中不可或缺的一环。根据临床试验数据，最常见的不良反应主要集中在以下几个方面。
在胃肠道反应中，恶心与呕吐是最为常见的。在大型临床试验DESTINY-Breast03中，超过七成（72.8%）的患者出现了不同程度的恶心，约四成（44.0%）的患者出现了呕吐。不过，大部分为轻度至中度（1-2级），重度（3级及以上）的比例相对较低（恶心6.6%，呕吐1.6%）。
在血液学毒性方面，中性粒细胞减少也较为常见。约四成（42.8%）的患者出现了中性粒细胞减少，其中重度（3级及以上）比例约为19.1%。但值得注意的是，因此引发发热性中性粒细胞减少（一种危险的感染状态）的比例很低，仅为1.6%。
其他常见反应包括乏力（约45%的患者会感到疲劳，多数为轻度）、脱发（约三分之一的患者出现脱发，但多为轻度，表现为头发变薄而非完全脱落）以及输注相关反应（发生率较低，约1%-3%，通常表现为发热、寒战、恶心等，多为轻中度）。
3.需要特别警惕的“重点关注”不良反应
除了上述常见反应，还有两种不良反应需要医生和患者给予特别关注，因为它们可能更严重，甚至危及生命。
第一种需要高度警惕的不良反应是：间质性肺病或肺炎。这是一种以肺部炎症和或纤维化为特征的疾病，可导致咳嗽、呼吸困难、发热等症状。在关键临床试验中，其发生率约为10%至16%。绝大多数（约80%）为轻度至中度（1-2级），但仍有少数患者可能发展为重度，甚至导致死亡（在部分研究中发生率约为2%至3%）。在最新的DESTINY-Breast03研究中，由于加强了监测和管理，其发生率降至10.5%，且未发生4级或致命事件。关于其发生机制，确切原因尚不完全清楚，可能与药物对正常肺组织的直接或间接损伤有关。预防和早期发现至关重要。治疗开始前，医生会为患者进行胸部CT检查，评估肺部基础状况。治疗期间，每9至12周应进行一次胸部CT检查，即使患者没有症状。患者需要了解间质性肺病的早期信号，如干咳、活动后气短、胸闷、发烧等，一旦出现任何新的或加重的呼吸道症状，必须立即联系医生。根据分级采取不同管理措施：对于无症状（1级）患者，可考虑使用激素治疗并密切监测；对于有症状（2级及以上）患者，必须立即暂停用药并启动大剂量激素治疗，2级患者症状缓解后需永久停药（各国指南略有差异，但原则是高度警惕），而3级或4级患者则必须永久停药。
第二种需要重点关注的不良反应是：左心室功能不全。类似于其他抗HER2靶向药物，这种新型ADC也可能对心脏功能产生影响，表现为左心室射血分数（LVEF）的下降，严重时可导致充血性心力衰竭。不过，总体发生率很低，在临床试验中，任何级别的左心室功能不全事件发生率通常低于3%。为应对这一风险，治疗前应进行心脏功能评估（如心脏超声），治疗期间需定期复查。医生会根据LVEF的下降程度决定是继续用药、暂停用药还是永久停药。如果出现心力衰竭症状，则需立即永久停药并接受心脏专科治疗。
4.“防大于治”：如何科学管理不良反应？
为了帮助患者更好地耐受治疗，获得最佳疗效，专家们总结出了一套科学、主动的管理策略。
恶心呕吐的全程管理：从“被动应对”到“主动预防”。由于恶心呕吐是发生率最高、且可能严重影响患者生活质量的不良反应，预防性用药是关键。标准预防方案通常从第一周期就开始实施，当然不同地区和医院对于止吐的预防也会因人而异。主要是采用一种5-HT3受体拮抗剂和地塞米松，并可联用甲氧氯普胺等药物。必要时，医生会根据情况加用NK-1受体拮抗剂或奥氮平，特别是对于高风险患者或第一周期控制不佳的患者。在个体化调整方面，如果第一周期控制良好，下一周期可以维持原方案；如果控制不佳，则升级为“三药方案”（NK1拮抗剂加地塞米松加5-HT3拮抗剂），并可考虑加用奥氮平。患者自我管理也很重要，治疗期间应少食多餐，选择清淡、易消化的食物，避免油腻、辛辣和过甜的食物，同时记录恶心呕吐的发生情况，及时反馈给医生。
中性粒细胞减少的管理：监测为主，必要时干预。对于轻度中性粒细胞减少，通常无需特殊处理，可以按计划继续治疗。如果出现中重度减少，医生可能会暂停用药，待血象恢复后继续治疗，或适当降低剂量。由于发生发热性中性粒细胞减少的风险低于10%，通常不推荐常规预防性使用升白针，但对于有高危因素的患者可以考虑使用。
脱发的应对：从“被动接受”到“主动干预”。脱发虽然不危及生命，但对患者的心理和社交影响很大。头皮冷却疗法是一种有效的物理预防方法，通过在输注前后冷却头皮，减少药物到达毛囊的血流量，从而减轻脱发。患者可以在输注前20至45分钟开始佩戴冷却帽，并持续到输注后20至150分钟。此外，提供心理支持、推荐假发和头巾等饰品也非常重要，同时要告知患者大多数脱发在治疗结束后是可逆的。治疗结束后，可使用米诺地尔等药物促进毛发再生。
乏力与输注反应的管理：对于乏力，鼓励患者在体力允许的情况下进行适度的体育锻炼，如散步。同时评估并治疗导致乏力的可逆因素，如贫血、疼痛、睡眠障碍、情绪低落等。大多数乏力在停药后可缓解。关于输注反应，首次输注时间较长，通常为90分钟，如果耐受良好，后续输注可缩短至30分钟。输注前可预防性使用抗组胺药和激素。输注过程中一旦出现反应，护士会立即减缓或停止输注，并给予对症处理，通常能很快控制。
5.展望未来：更长的治疗，更好的管理
由于新型HER2 ADC疗效显著，许多患者可能会接受较长时间的治疗。因此，良好的不良反应管理直接关系到治疗能否长期顺利进行，以及患者能否拥有高质量的生活。目前，关于该药的许多研究仍在进行中。研究与其他药物（如免疫治疗、其他靶向药）的联合方案；进一步优化不良反应的管理策略，例如如何更好地识别和处理迟发性恶心呕吐，间质性肺病缓解后能否再次挑战用药，以及如何利用真实世界数据指导临床实践等。
6.结语
新型HER2 ADC是乳腺癌治疗领域的一项重大突破，为无数患者带来了长期生存的希望。虽然它可能带来恶心、中性粒细胞减少、脱发等不良反应，以及需要高度警惕的间质性肺病和心脏毒性，通过医生主导的积极预防、定期监测、分级管理和患者的主动配合，大多数不良反应都能得到有效处理，这些风险是可控的。科学地管理不良反应，就如同为这枚强大的“生物导弹”配备了精密的“护航系统”，能够确保它高效地击中目标，帮助患者赢得更长久、更高质量的生命时光。
参考文献：
Rugo HS, Bianchini G, Cortes J, Henning JW, Untch M. Optimizing treatment management of trastuzumab deruxtecan in clinical practice of breast cancer. ESMO Open. 2022 Aug;7(4):100553. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100553. Epub 2022 Aug 11. PMID: 35964548; PMCID: PMC9375150.
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材料编码：CN-20260706-00003