现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第32期，两位教授为读者带来“克唑替尼辅助治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效及安全性”的解读。这项研究近期发表于The Lancet Respiratory Medicine杂志。
现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第32期，两位教授为读者带来“克唑替尼辅助治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效及安全性”的解读。这项研究近期发表于The Lancet Respiratory Medicine杂志。
研究介绍
研究背景
一代ALK-TKI克唑替尼是首个获批用于治疗晚期ALK阳性NSCLC的靶向治疗药物。E4512研究旨在评估辅助克唑替尼对已接受根治性手术切除的早期ALK阳性NSCLC患者无病生存期（DFS）的影响。
研究方法
这项随机对照、III期临床试验在全球1618个研究中心开展。研究纳入已手术切除的NSCLC患者，患者直径≥4 cm或淋巴结阳性，手术切缘阴性，未接受新辅助治疗，经当地或中心检测确认为ALK阳性，PS评分0–1分。允许但不强制要求辅助化疗。
符合入组标准的患者按1：1比例随机分为克唑替尼250 mg，口服，每日两次或观察（由初始的双盲安慰剂对照变更而来），治疗持续时间为2年。分层因素包括分期、既往放疗和性别。主要终点为经过中心实验室确认的ALK阳性人群的DFS。
研究结果
从2014年8月18日至2024年5月10日，克唑替尼组和临床观察组分别入组85和81例患者。研究在FDA批准阿来替尼用于辅助治疗后，提前终止。153例（92%）患者经中心实验室确认为ALK阳性。基线如下：99例（65%）女性，121例（79%）白人。
中位随访时间为65.7个月（IQR 37.5–85.6）。克唑替尼组的中位DFS为74.6个月，观察组为106.2个月（HR 1.08，90% CI 0.67–1.73；95% CI 0.61–1.90；p=0.80）。在克唑替尼组中，46例（58%）患者发生3级或以上全因不良事件，最常见为腹泻（8例[10%]）、水肿（4例[5%]）和高血压（4例，5%），其中包括1例死亡，但被认为与治疗无关。21例（27%）患者发生严重不良事件，最常见为呼吸困难（3例[4%]）、腹痛（2例[3%]）、血栓栓塞事件（2例，3%）、腹泻（2例，3%）、脱水（2例，3%）和高血压（2例，3%）。
研究结论
辅助克唑替尼不能延长手术切除后ALK阳性NSCLC患者的DFS，不推荐克唑替尼作为这部分患者的辅助治疗。
研究解读
韩宝惠教授：5%左右的肺癌患者携带ALK融合突变，这一突变被称为“钻石突变”，因为晚期肺癌患者有一代/二代/三代药物获批临床应用，且药物进入医保后具有良好的可及性。经过靶向药物治疗，患者中位总体生存时间已经由无靶向治疗时代的1年左右延长至目前的8-10年，这部分患者率先进入“慢病化”治疗时代。将靶向治疗药物布局于术后患者，则是近年来ALK阳性NSCLC的重要治疗进展。
率先公布数据的是阿来替尼。ALINA研究探索了IB期（肿瘤≥4 cm）-IIIA期、ALK阳性NSCLC患者，2年标准剂量的阿来替尼与4周期含铂双药化疗之间的疗效，结果显示，在II期或IIIA期患者中，阿来替尼组2年无病生存率为93.8%，化疗组为63.0%（HR=0.24；95% CI，0.13–0.45；P<0.001）；纳入I期人群后，两组分别为93.6%和63.7%（HR=0.24；95% CI 0.13–0.43；P<0.001）。阿来替尼率先获批ALK阳性这条通路的术后辅助治疗；随后，在一项名为ELEVATE的III期随机对照临床试验中，研究者评估了另一款二代靶向治疗药物——恩沙替尼，术后辅助治疗这部分患者的疗效及安全性。本研究与ALINA研究设计不同的是，ELEVATE研究中的患者首先接受含铂双药化疗，也是当时的标准化治疗，未出现疾病进展的患者随机接受标准剂量的恩沙替尼治疗或安慰剂，治疗持续时间为2年。数据显示，恩沙替尼组和安慰剂组24个月的DFS率分别为86.4%和53.5%（HR=0.20；95% CI，0.11–0.38；P<0.001）。在总体人群中，这一数据分别为87.3%和57.2%，HR=0.20；95% CI 0.10–0.37；P<0.001。目前，两项研究均未公布OS数据。虽然克唑替尼最早获批临床应用，但始终没有III期临床研究证明其在术后辅助治疗中的效果及安全性。
这项研究以高级别循证医学证据回答：克唑替尼不应该被常规推荐用于ALK融合阳性晚期肺癌患者的术后辅助治疗。更重要的是，本研究中，患者DFS的HR值点估计值已经超过了1，这就意味着患者不仅没有获益，而且有获益损害。虽然理论而言，一代药物治疗ALK融合的患者有效，即使不如二代药物效果那么好，或者即使无效，HR也应该在1以下，但是，这个研究也提供了一个生动的案例：理论是理论，最终的诊疗仍然要靠高级别循证医学证据确立。
钟华教授：这个研究确实得出了一个令人惊讶的结果，作为一款在晚期肺癌中获批应用的靶向治疗药物，前移到术后辅助治疗阶段后竟然未能观察到治疗效果。这可能有几个原因：
首先，关于DFS这一终点的选择。DFS的定义是指从随机开始至疾病出现复发或全因死亡，这是在术后辅助治疗领域经常选择的一个终点，但是这个研究终点的问题在于有时候很难被准确测量。对于肺癌的确诊，病理学是目前的金标准，但是，很多疑似术后复发的患者，很难取得病理学诊断，例如怀疑患者单纯脑转移、骨转移或者特殊位置的肺部转移，这些位置往往难以取到组织病理进行诊断；或者病灶形态不典型，活检后又没有得到病理学明确，这种情况下，单纯基于影像学判断复发可能导致DFS的测量不够准确。
其次是药物的安全性问题。本研究中，克唑替尼的治疗时长为2年，而在晚期肺癌患者中，克唑替尼的中位PFS为1年，也就是说术后辅助治疗的患者药物暴露时间比晚期患者更长，药物的安全性问题可能会影响患者获益，这一点在术后辅助化疗的患者中已有先例。对于Ia期肺癌患者，接受化疗不仅没有获益，而且损害患者生存。
最后，还应当关注到两组的随访间隔问题。虽然在同一项随机对照临床研究中，两组的随访间隔是相同的，但在执行过程中，两组疗效评估间隔是否相似并不明确。太长的随访复查间隔，可能导致患者出现的复发不能被及时发现，从而导致DFS时间延长。总而言之，这项研究给临床非常明确的答案：对于携带ALK融合的肺癌患者，术后不常规推荐克唑替尼辅助治疗。
韩宝惠 教授
上海市领军人才、上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科名誉主任
上海市优秀学科带头人
药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员
CSCO肿瘤血管靶向专委会主任委员
卫生部呼吸内镜培训基地主任
中国医师学会肿瘤专委会常委
中华医学生物免疫学会副会长
中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员
上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长
钟华 教授
上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科主任
主任医师
博士研究生导师
国家自然科学基金评审专家
中华医学会生物免疫学会理事会理事
CSCO非小细胞肺癌委员
上海市抗癌协会第八届理事会理事
上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书
中国临床肿瘤协会会员
美国肿瘤临床协会会员等学术职务
以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究
主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项
多次获得：
中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”
参考文献：
GERBER D E, WANG Y, LANGER C J, et al. Crizotinib Versus Observation or Placebo for Surgically Resected Early-Stage ALK-positive Non-Small-cell Lung Cancer (eastern Cooperative Oncology Group-American College of Radiology Imaging Network E4512): a Phase 3 Trial.[J]. The Lancet Respiratory medicine, 2026.