2025年4月14日，天津大学中心医院（天津市第三中心医院）梁静教授团队于《世界胃肠病学杂志》（World Journal of Gastroenterology）发表了一项评价重组人血小板生成素（rhTPO）治疗慢加急性肝功能衰竭（ACLF）合并严重血小板减少症患者疗效和安全性的前瞻性、开放标签、单中心研究1，一方面为ACLF血小板减少症的管理提供了重要证据，另一方面研究中还发现rhTPO对ACLF患者肝功能起到积极（或改善）作用，进一步提升了rhTPO在ACLF患者治疗中的临床应用潜力。《国际肝病》“澳领新肝线”栏目第一时间邀请到通讯作者梁静教授讲授该项研究的核心发现，助力ACLF综合治疗策略开辟全新路径。
编者按：2025年4月14日，天津大学中心医院（天津市第三中心医院）梁静教授团队于《世界胃肠病学杂志》（World Journal of Gastroenterology）发表了一项评价重组人血小板生成素（rhTPO）治疗慢加急性肝功能衰竭（ACLF）合并严重血小板减少症患者疗效和安全性的前瞻性、开放标签、单中心研究1，一方面为ACLF血小板减少症的管理提供了重要证据，另一方面研究中还发现rhTPO对ACLF患者肝功能起到积极（或改善）作用，进一步提升了rhTPO在ACLF患者治疗中的临床应用潜力。《国际肝病》“澳领新肝线”栏目第一时间邀请到通讯作者梁静教授讲授该项研究的核心发现，助力ACLF综合治疗策略开辟全新路径。
第一作者：刘刚、唐飞；通讯作者：梁静
研究背景
血小板减少症是ACLF患者常见并发症，不仅影响疾病进程、限制有创操作的实施，还是ACLF患者出现危及生命的出血事件的重要原因1，因此出血控制和预防策略对ACLF患者的临床管理十分重要。目前，针对肝病合并血小板减少的主要治疗方式：血小板输注疗效持续时间短且具有输血反应的风险，脾切除术或脾栓塞术术后并发症严重，临床亟需新的高效、安全的治疗方式2。
重组人血小板生成素（rhTPO）是通过中国仓鼠卵巢细胞表达的全长糖基化重组蛋白，其分子结构与内源性TPO高度一致，通过激活c-Mpl受体促进巨核细胞增殖分化，全程促进血小板生成3。目前，已在血液系统疾病及肿瘤相关血小板减少症中广泛应用，且正在申请慢性肝病患者血小板减少症管理适应证4。然而，rhTPO在ACLF患者中的临床应用证据较少，目前也无相关研究探讨rhTPO对肝脏功能和ACLF患者预后影响。因此，本项研究应运而生。
研究设计
本研究采用前瞻性、开放标签、单中心设计，旨在评价rhTPO治疗ACLF合并严重血小板减少患者的安全性和疗效。研究2021年9月1日至2023年1月30日期间共入组70例符合2019年亚太肝脏研究学会（APASL）ACLF诊断标准，且合并重度血小板减少（血小板计数<50×10⁹/L）的成年患者，按1:1随机分为rhTPO组（15000U/d，连续7天）和对照组（无药物），在接受常规内科治疗后随访90天。
主要终点为第14天血小板计数超过50×10⁹/L的患者比例，次要终点包括7天和14天血小板升高幅度、肝功能指标（天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、谷氨酰转肽酶、白蛋白、总胆红素、肌酐）相对于基线的变化、90天死亡率、第7天血清TPO和肝细胞生长因子（HGF）水平变化，同时监测用药安全性。
研究结果
入组患者基线特征显示，rhTPO组和对照组在年龄、性别构成、肝硬化比例、基线血小板计数和终末期肝病模型(MELD)评分等方面无显著统计学差异。rhTPO组中45.7%为酒精性肝病，其余包括乙肝、非酒精性脂肪性肝病和自身免疫性肝病等相关病例。
血小板计数
研究结果显示1，治疗14天后，rhTPO组血小板计数超过50×10⁹/L的患者比例为60.7%，显著高于对照组的12.0%（P<0.001）；中位血小板计数从28×10⁹/L升至64×10⁹/L。
肝功能与凝血
肝功能方面1，rhTPO组治疗后MELD评分从17降至15，血清白蛋白水平从28.2 g/L升至32.6 g/L，国际标准化比率（INR）从1.7降至1.5，均较基线有所改善，其中INR的改善与对照组相比具有显著性（P<0.001）。
治疗第7天，rhTPO组血清TPO和HGF浓度分别为143.7 pg/mL和195.4 pg/mL，较基线水平显著升高（P<0.05）。血小板能够诱导分泌HGF等生长因子，刺激肝细胞及肝窦内皮细胞再生7，提示rhTPO治疗可能促进肝脏再生1。
安全性
安全性方面1，研究期间整体安全性良好。rhTPO组无血栓事件和严重不良反应，且出血事件发生率数值上低于对照组（11.4% vs. 22.9%，P=0.205），90天死亡率数值上亦低于对照组（8.6% vs. 17.1%，P=0.284）。
研究讨论
ACLF患者常伴随全身凝血机制紊乱5，其血小板减少的病理机制涉及凝血因子消耗、出血事件及感染等多重因素，加之慢性肝病患者多数已合并血小板减少，因此ACLF患者出现重度血小板减少的比例较高，而本研究中rhTPO的治疗可以有效提升ACLF患者的血小板计数，改善患者血小板减少状态。既往研究揭示，血小板通过诱导HGF分泌，在促进肝细胞增殖中发挥重要作用6。本研究亦发现，rhTPO治疗后可增加患者HGF水平，同时改善了ACLF患者的肝功能，这提示rhTPO可能通过提高血小板诱导HGF分泌，从而激活相关蛋白通路及肝脏基因表达促进肝细胞再生与功能恢复1，进一步的研究正在进行中。
本研究还观察了rhTPO治疗能否减少ACLF患者出血事件、改善患者死亡率。本研究中，接受rhTPO治疗7天的患者群体，出血事件发生率、90d患者死亡率较对照组均呈现出数值上的降低趋势。受限于样本量，差异未达到统计学显著性水平，但提示了rhTPO干预可能具有降低ACLF患者出血风险、提升生存率的潜在临床价值1，未来值得扩大样本量开展进一步研究。
研究结论
本研究证实，rhTPO可显著提升ACLF合并血小板减少患者的血小板计数，促进肝功能改善和恢复，减少出血事件，且在ACLF患者中表现出良好的安全性和依从性，无严重不良事件发生1。
参考文献：
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3. Kuter DJ. Managing thrombocytopenia associated with cancer chemotherapy. Oncology (Williston Park) 2015; 29: 282-294
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6. Frick J, Frobert A, Quintela Pousa AM, Balaphas A, Meyer J, Schäfer K, Giraud MN, Egger B, Bühler L, Gonelle-Gispert C. Evidence for platelet-derived transforming growth factor β1 as an early inducer of liver regeneration after hepatectomy in mice. FASEB J 2024; 38: e70039