大量基于体重指数（BMI）的流行病学研究显示，BMI与肺癌风险呈负相关，由此形成所谓肥胖悖论。该现象在临床结局中亦有类似观察，尤其在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中。然而，BMI无法区分脂肪组织与去脂体重，也无法反映脂肪分布，特别是内脏脂肪。因此，中心性肥胖指标和计算机断层扫描（CT）衍生的身体成分分析逐渐挑战肺癌风险中存在真正肥胖悖论的观点。
大量基于体重指数（BMI）的流行病学研究显示，BMI与肺癌风险呈负相关，由此形成所谓肥胖悖论。该现象在临床结局中亦有类似观察，尤其在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中。然而，BMI无法区分脂肪组织与去脂体重，也无法反映脂肪分布，特别是内脏脂肪。因此，中心性肥胖指标和计算机断层扫描（CT）衍生的身体成分分析逐渐挑战肺癌风险中存在真正肥胖悖论的观点。
近日，美国Roswell Park综合癌症中心Sai Yendamuri教授团队在Journal of Thoracic Oncology（JTO）杂志发表研究，通过临床病例对照、气道转录组和多种小鼠模型，系统揭示中心性肥胖与肺癌风险的关系及其气道免疫机制。同期，西班牙纳瓦拉大学医院癌症中心Daniel Ajona教授与纳瓦拉健康研究所（IdiSNA）Javier Gómez-Ambrosi教授在JTO发表社论，基于该研究系统梳理了内脏肥胖在肺癌发生和免疫监视中的作用，提出应超越BMI，将脂肪分布和代谢健康纳入肺癌风险评估与精准治疗框架。
研究介绍
研究背景
肺癌是全球癌症相关死亡的首位原因，吸烟仍是最主要的危险因素。近年来，肥胖与代谢异常对肿瘤发生的影响日益受到关注。肥胖促进慢性炎症、免疫功能障碍和肿瘤进展，已被确认为至少13种恶性肿瘤的因果危险因素，并深刻影响全身代谢、慢性炎症和免疫功能。然而，肺癌长期表现为这一规律的例外。
基于BMI的研究显示肥胖对肺癌风险具有保护作用，这一矛盾长期困扰临床。可能的解释包括混杂因素、反向因果、吸烟相关偏倚以及高BMI个体常用药物的抗肿瘤作用。更重要的是，BMI作为肥胖定义指标存在明显缺陷。使用腰围、腰臀比等中心性肥胖指标的研究发现，肥胖对肺癌风险具有有害效应。团队此前也发现，CT测量的内脏肥胖与NSCLC不良预后和免疫抑制性肿瘤微环境相关。然而，肥胖对癌变最早阶段以及气道免疫监视的影响尚不清楚。
研究方法
研究纳入1170例高风险个体，其中594例早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，576例无肺癌对照。使用L1椎体水平CT分割量化总腹部脂肪面积（TFA）。另对DECAMP 1队列患者气道支气管刷检RNA测序数据按TFA分析，评估基因表达和免疫通路。
动物实验采用饮食诱导肥胖（DIO）和正常体重（Norm）C57BL/6小鼠，建立KRAS G12D突变驱动和氨基甲酸乙酯（Urethane）诱导肺癌模型，以及Lewis肺癌（LLC）模型。通过流式细胞术分析肺、外周血、脾和淋巴结白细胞。进行调节性T细胞（Tregs）抑制实验和抗体清除实验。人支气管肺泡灌洗液（BAL）样本来自109例接受支气管镜检查患者，按TFA三分位分组，用光谱流式分析免疫细胞。
研究结果
临床队列显示，肺癌患者TFA显著高于对照，中位数分别为300.7 cm2和267 cm2，p=0.006，而BMI无差异。多变量模型调整年龄、性别和吸烟史后，TFA仍独立预测肺癌。高BMI亚组中，高TFA与肺癌风险显著相关；低BMI亚组无此关联。气道转录组显示，高TFA样本中干扰素-α、干扰素-γ反应和同种异体移植排斥等免疫通路负富集，提示气道细胞免疫受抑制。
小鼠实验中，DIO小鼠肺在基线和癌变过程中均显示效应T细胞功能障碍，程序性死亡受体1（PD-1）阳性且Ki67阴性的耗竭表型增加；
Tregs和效应Treg（eTreg）比例升高，Treg与CD8+ T细胞比值增加，髓系来源抑制细胞（MDSCs）和巨噬细胞抑制介质上调。
在KRAS G12D和Urethane模型中，DIO小鼠肿瘤更大更多，免疫抑制更显著。Treg清除可完全消除肥胖加速的肿瘤生长，提示Tregs是关键驱动因素。
人BAL分析显示，高TFA患者气道eTreg比例增加，PD-1表达升高，eTreg与效应CD8+ T细胞比值升高，MDSC的PD-L1表达增加，与动物实验结果一致。
研究结论
本研究显示，中心性肥胖与肺癌风险升高相关，而BMI未显示同等关联。机制上，肥胖可上调气道免疫抑制通路，表现为Tregs扩增并活化、效应T细胞功能受损以及MDSCs增加，进而削弱肺免疫监视并促进癌变。
上述临床与临床前结果不支持肺癌风险中存在肥胖悖论，提示该悖论主要源于BMI的测量局限。未来需在独立队列中验证上述发现，并评估靶向Tregs、MDSCs及代谢干预能否转化为肺癌预防或治疗策略。总体而言，本研究为将脂肪分布和宿主免疫状态纳入肺癌风险评估提供了依据。
研究解读
肥胖悖论的再审视：BMI局限与脂肪分布
肥胖悖论主要源于基于BMI的流行病学观察，但BMI本身存在显著局限。BMI无法区分脂肪组织与去脂体重，也无法反映脂肪分布，尤其是内脏脂肪。目前认为，内脏脂肪是最具代谢活性和致病性的脂肪库。此外，反向因果、吸烟相关混杂以及隐匿性癌症相关体重减轻，均可能使基于BMI的分析偏向于呈现保护性关联。因此，越来越多的研究采用中心性肥胖指标，包括腰围、腰高比以及计算机断层扫描（CT）衍生的身体成分，这些研究正不断挑战肺癌风险中存在真正肥胖悖论的观点。
免疫监视损害：内脏肥胖的关键作用
本研究是这一领域的重要进展，基于此前发现内脏肥胖可预测已确诊NSCLC患者更差的生存和免疫抑制性肿瘤微环境，研究进一步将观察扩展至癌变的最早阶段。
值得一提的是，该研究并非仅关注肿瘤进展，而是探讨过量脂肪是否可能在恶性转化在临床上变得明显之前即损害免疫监视。研究采用CT衍生的总脂肪面积而非BMI，证明中心性肥胖，而非BMI本身，与高风险个体的肺癌风险独立相关。
上述临床观察得到气道样本转录组分析和多种小鼠模型机制实验的支持，揭示了肥胖驱动的免疫抑制，其特征为Tregs和潜在抑制性髓系细胞增加，同时效应T细胞减少。这一免疫抑制转变强化了一个概念：全身代谢主动塑造肺内免疫监视，并提示代谢干预可能成为恢复抗肿瘤免疫的策略。
代谢干预与免疫治疗：潜在交汇
与上述概念一致，模拟禁食饮食和其他饮食干预已被发现可降低Treg活性、增强效应免疫反应，并在临床前模型中提高化疗和免疫检查点阻断的疗效，早期临床研究也出现了新证据。这些发现尤其与癌症免疫治疗相关。若干临床前和临床研究报告，肥胖患者对PD-1或PD-L1阻断的反应改善。
总之，这些观察强调全身代谢对抗肿瘤免疫的背景依赖性效应，并提示代谢状态是免疫检查点阻断反应个体间变异的重要来源。肥胖相关代谢改变并非仅作为宿主特征发挥作用，还可能影响免疫细胞分化、细胞因子信号和T细胞功能，从而塑造治疗反应。
影像学身体成分分析：肺癌筛查新维度
从临床角度看，本项研究提出了若干重要考虑。首先，它强化了一个日益受到认可的概念：在理解癌症生物学方面，身体成分比BMI更具信息价值。胸部CT常规用于肺癌筛查、诊断、分期和随访。因此，内脏肥胖的定量评估可能被纳入现有影像工作流程，而无需额外检查或增加患者负担。使用人工智能（AI）进行自动身体成分分析已日益可行，这提示肥胖指标最终可能补充现有临床风险预测模型。这一方向与日益强调整合影像生物标志物、影像组学和AI以最大化低剂量CT在肺癌筛查中的临床效用相一致。在此背景下，近年来，低剂量CT筛查逐渐出现多任务或机会性筛查模式，即利用一次低剂量CT检查，在评估肺结节的同时，额外提取冠状动脉钙化、肺气肿及身体成分等多项临床相关信息，从而同时反映代谢健康和个体化癌症风险。内脏肥胖能否从常规低剂量胸部CT中准确量化，尚需进一步技术验证，但这是未来研究的一个潜在方向。
其次，这些发现可能对肺癌筛查具有启示。当前筛查推荐主要依赖年龄和吸烟暴露，这些变量无疑捕捉了大部分疾病负担，但未能考虑重要的患者相关生物学异质性。尽管这些结果在影响临床实践之前需要在不同队列中进行外部验证，但它们提出了一个有趣的可能性：影像衍生的身体成分可能有助于对接受低剂量CT筛查的个体进行更精细的风险分层。
第三，这项工作进一步挑战了对肥胖悖论的简单解释。该研究并非提示肥胖可保护机体免患肺癌，而是支持另一种解释：中心性肥胖促进癌变，而基于BMI的测量未能充分捕捉具有生物学相关性的肥胖。这一区别在临床上很重要，因为它将注意力从BMI转向代谢健康和脂肪分布，将其视为潜在可改变的癌症风险决定因素。
临床启示与未来方向
研究者团队2021年发表的研究同样显示，内脏肥胖与已确诊肺肿瘤患者生存降低、免疫激活减少以及免疫抑制的转录证据相关。两项研究结果相互印证，提示内脏肥胖对肺癌的影响贯穿癌变早期至肿瘤进展阶段：过量内脏肥胖不仅在癌症发生后促进肿瘤进展，还在恶性转化的最早阶段损害免疫监视。
尽管目前尚未到临床常规应用阶段，但上述发现提示，肺癌诊疗不应局限于BMI，而应重视体脂分布。随着身体成分分析逐步实现自动化并融入常规影像流程，基于CT等影像测得的肥胖指标有望成为生物标志物，用于评估肺癌风险、判断预后以及筛选适合预防干预的人群。若将影像身体成分与代谢和分子标志物联合分析，可能进一步优化患者分层，识别最可能从代谢干预中获益的个体。上述方法仍处于研究阶段，但提示患者自身的代谢特征未来可与肿瘤分子特征结合，共同指导临床决策。
总结与展望
该研究进一步表明，脂肪组织分布及其对免疫调节的影响，较BMI更能反映肥胖与肺癌风险之间的生物学关联。随着基于影像的身体成分分析在临床实践中日益可及，相关指标有望用于细化肺癌风险评估，并为代谢与抗肿瘤免疫之间的相互作用提供新的认识。然而，上述发现仍需在独立队列中验证；未来研究若纳入更全面的体脂分布和脂肪库特征，可能进一步改善风险分层，并加深对潜在机制的理解。全身代谢调节能否最终转化为有效的预防或治疗策略尚不确定。尽管如此，现有证据提示，具有生物学意义的肥胖指标较BMI更能反映肺癌发生的相关机制，并为将宿主代谢表型纳入精准预防和精准肿瘤学策略提供了依据。
参考文献：
1. Barbi J, Smith Jr. RJ, Vedire YR, et al, Obesity Promotes Lung Carcinogenesis Through Airway Immune Dysfunction, Journal of Thoracic Oncology (2026), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2026.104066.
2. Ajona D, Gómez-Ambrosi J. Beyond BMI: is visceral adiposity reframing the obesity paradox in lung cancer? J Thorac Oncol 2026;21:104119.