十月粉红丝带月，乳腺癌早已不是“绝症”的代名词。本期《请回答 乳腺癌》，我们特邀中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心刘强教授，分享一例由其全程管理的HER2阳性早期乳腺癌。患者自2017年确诊至今已近10年，因其新辅助阶段对化疗联合靶向相对耐药，在术后以多个时间点外周血ctDNA持续追踪MRD状态，并于ctDNA转阳时及时有效干预，把肿瘤的复发扼杀于摇篮之中，成功达到临床治愈。这既是一份普通患者的生存档案，也是一堂展示当代乳腺癌精准诊疗如何落地的公开课。现将本例诊疗经过整理如下，以飨读者。
编者按：十月粉红丝带月，乳腺癌早已不是“绝症”的代名词。本期《请回答 乳腺癌》，我们特邀中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心刘强教授，分享一例由其全程管理的HER2阳性早期乳腺癌。患者自2017年确诊至今已近10年，因其新辅助阶段对化疗联合靶向相对耐药，在术后以多个时间点外周血ctDNA持续追踪MRD状态，并于ctDNA转阳时及时有效干预，把肿瘤的复发扼杀于摇篮之中，成功达到临床治愈。这既是一份普通患者的生存档案，也是一堂展示当代乳腺癌精准诊疗如何落地的公开课。现将本例诊疗经过整理如下，以飨读者。
一、病例再现
1.一般资料与初诊
患者女性，确诊时43岁，无乳腺癌家族史，既往体健。2017年6月自检发现左乳无痛性肿物，无乳头溢液、无皮肤红肿。外院钼靶示左乳外上约2.0 cm×3.4 cm肿块影（BI-RADS Ⅳ级）；2017年7月入我院，彩超示左乳外侧约2.8 cm×2.7 cm×2.3 cm低回声肿物，形态不规则、边缘模糊、内见多发强回声钙化、血流丰富（BI-RADS 4C）；胸部CT及乳腺MR印证。
2017年7月穿刺病理：（左乳）小块乳腺组织符合浸润性导管癌；免疫组化 ER（-）、PR（-）、HER-2（3+）、Ki-67约35%（+）、P120膜（+）、E-cadherin（+）。分型为HR-/HER2+型。
2.新辅助治疗
患者确诊后先行新辅助全身治疗。拟定方案为EC×4→TH×4（蒽环类＋环磷酰胺→紫杉类＋曲妥珠单抗，曲妥珠单抗用满1年）。影像学：新辅助治疗后，患者肿物由初诊约2.8 cm逐步缩小，8周期后乳腺MR示肿物约1.5 cm×1.4 cm×0.7 cm，动态增强曲线由“速升平台型”转为“缓慢上升型”、强化峰值减低。
3.手术与术后病理
2017年12月27日行左乳癌保乳手术＋乳房内腺体重建＋左侧腋窝前哨淋巴结活检；前哨淋巴结4枚，未见癌转移。
术后病理（2018年1月3日）：（左乳）乳腺组织中见浸润性导管癌（Ⅱ级），伴泡沫样细胞增生及淋巴细胞浸润，部分癌细胞核固缩，符合化疗后改变；残留浸润癌最大径约1.2 cm，未见明确脉管内癌栓；免疫组化ER（-）、PR（-）、HER-2（2+）、Ki-67约40%（+）；左腋窝淋巴结（0/4）未见癌转移，术后分期为ypT1N0M0。
4.术后辅助治疗
2018年2~4月完成术后辅助放疗（至2018年4月19日结束）。患者新辅助未达病理完全缓解（pCR），预后不佳，但当时Katherine研究的结果还未发表，T-DM1强化辅助治疗并非首选，因此患者完成了总共1年的曲妥珠单抗的辅助治疗。
5.ctDNA/MRD指导下的精准治疗
当时刘强教授课题组已在进行早期乳腺癌的循环肿瘤DNA（ctDNA）研究，发现血液中的微量肿瘤特异突变的DNA能够较影像学显著提前发现肿瘤复发，成果后来发表在JCO Precision Oncology杂志上，并被美国临床肿瘤学会（ASCO）评为2020年的“Top 5 Most Popular articles for ASCO's journals“。美国的Janice Cowden（2011年诊断为I期乳腺癌，并接受手术，但在2016年发现转移，后成为美国转移性乳腺癌的公益活动代表性人物之一）在推特上推荐这篇文章时说到“I wish this had been available in 2011”，高度认可其价值。
为主动监测复发风险，而不是被动等待肿瘤复发，在刘强教授的指导下，患者对组织进行了NGS测序和血液中ctDNA的检测。2018年1月手术后ctDNA检测显示阴性，但2018年12月复查ctDNA时出现阳性，于是2019年1月起使用卡培他滨+吡咯替尼全口服方案治疗，患者耐受较好，用药后ctDNA成功转阴（2019年6月、2019年12月），服药满一年后停药。但停药半年后（2020年7月）ctDNA再次出现阳性，但突变丰度较低，不排除假阳性可能，因此进行ctDNA密切监测。2020年10月和2020年12月的ctDNA丰度较前逐步升高，但影像学未发现肿瘤，提示肿瘤在分子水平的复发苗头。于是2020年12月再次开始卡培他滨+吡咯替尼治疗，ctDNA逐渐下降（2021年1月，2021年5月），提示治疗有效，2021年10月ctDNA完全转阴。坚持治疗两年后，于2022年12月停止服用所有药物至今。2021年10月至2026年7月期间共进行了13次ctDNA检测，均为阴性。换言之，在长达近5年的血液追踪中，且已停药接近四年，患者体内始终“查不到任何肿瘤残留的蛛丝马迹”，可以说已达到临床治愈。
二、专家点评与思考
这个病例之所以值得拿出来讲，不在于它“完美”——事实上它的诊疗过程里充满了需要拍板、需要和患者一起决策的节点。在刘强教授看来，这例HR-/HER2+乳腺癌更像一张“精准诊疗”的全景切片：从分型那一刻起，每一步怎么走、什么时候该加码、什么时候该收手，都不是靠经验拍脑袋，而是靠证据——病理的证据、影像的证据，以及后来血液里肿瘤“指纹”的证据。
一、HER2阳性不是“死刑判决书”，而是“靶向治疗入场券”
2017年该患者初诊时，ER（-）/PR（-）/HER-2（3+），Ki-67约35%，是典型的HR-/HER2阳性型。在曲妥珠单抗问世之前，这一型的预后甚至比三阴乳腺癌还差，复发转移又快又凶。但在2017年的临床语境里，抗HER2靶向治疗已经把这部分患者的治愈率抬上了一个新台阶——新辅助治疗在HER2阳性，尤其ER阴性人群中的pCR率可达50%～60%。在刘强教授的诊疗逻辑里，分型从来不是为了给患者贴一个“凶”的标签，而是为了告诉团队：这部分患者应该先手术，还是应该先全身治疗，以及该用什么强度的全身治疗方案。
二、新辅助不是“推迟手术”，而是“提前试药
团队当时选择先药后刀，刘强表示，理由有三：第一，患者43岁，保乳意愿强烈，新辅助缩瘤能给保乳创造空间；第二，患者术后无论如何都要做化疗和靶向，把这部分治疗挪到术前，相当于让肿瘤“先试药”，团队能提前看到这套方案对她到底管不管用；第三，新辅助是否达到pCR，对预后有很强的提示价值。
患者手术后肿瘤仍残留1.2 cm。刘强教授给患者打了一个比方——这就像考试考了60分，及格了，但离满分（pCR）还有距离。这个“60分”的信号非常关键：它说明治疗方向对了，但力度不够，后面必须调整。2023年公布的Katherine研究结果显示，没有达到pCR的HER2阳性患者，如果只是继续使用曲妥珠单抗，7年的iDFS仅为67.1%，相当于三分之一的病人在七年内复发转移。
三、保乳保腋窝，切的是“虫眼”而不是整颗苹果
2017年12月27日，本例行左乳癌保乳手术＋乳房内腺体重建＋左侧腋窝前哨淋巴结活检，前哨淋巴结4枚均未见癌转移，术后分期为ypT1N0M0，从而避免了创伤更大的腋窝清扫。
在手术理念上，刘强教授术前常跟患者讲一个比喻：一颗苹果被虫咬了一个洞，早期无法精准判断虫咬范围的时候，只能整个扔掉；但实际上被咬坏的可能就10%，把那10%挖干净，剩下90%都是好的。乳腺癌也是一样，今天临床已经认识到，威胁患者生命的主要不是局部肿瘤本身，而是随着血液跑出去的癌细胞。局部手术切得再大，切不掉血里的癌细胞；切得精准、切干净，反而能把身体和心理的创伤降到最低。刘强教授表示，其最近在门诊还见过令人遗憾的病例——直到2026年，广东某三甲医院仍在对HER2阳性乳腺癌患者直接做乳房全切＋腋窝清扫，26个淋巴结没有一个转移。在刘强教授看来，这种治疗方法显然已经不合适。本例患者术后9年没复发，瘢痕小到几乎看不出来，患者自己说“别人都不知道我做过乳腺手术”——这可能正是精准外科该有的样子。
四、ctDNA不仅是“算命”，还可能“改命”——病例最核心的一步
本例最具特色之处，在于通过对肿瘤组织测序，并以肿瘤特异突变的DNA作为“分子指纹”，用于外周血ctDNA的连续追踪。这一基线建立于2017年，在分子残留病灶（MRD）概念尚未普及时即已付诸实践，其前瞻性不言而喻。
当然，这并非偶然。刘强教授团队从2014年就开始探索ctDNA，是国际上和国内最早做ctDNA监测的团队之一。在他们看来，威胁乳腺癌病人生存的主要是血液里的癌细胞，而通过血液里特异的肿瘤DNA突变，有可能在影像学复发之前就捕捉到肿瘤的蛛丝马迹。
2018年12月，患者术后第一次ctDNA阳性。那时候“MRD（分子残留病灶）”这个概念还没普及，但这个信号意味着：影像学还看不到任何复发迹象，血液里已经出现了肿瘤特异的突变，说明有“敌情”在聚集。患者ER阴性，没有内分泌治疗的选项；患者新辅助没有达到pCR，曲妥珠单抗术后已经用满一年，ctDNA还是阳了，提示可能存在原发耐药。
幸运的是，正值2018年5月吡咯替尼在国内获批——这是一个口服的HER2小分子TKI，对曲妥珠单抗经治后的HER2阳性乳腺癌有明确活性。团队给了卡培他滨口服化疗＋吡咯替尼口服靶向的全口服方案，几个月后ctDNA复查时成功转阴，显示治疗有效。
当病人问这样有效的方案需要持续多久时，刘强教授认为，按曲妥珠单抗一年的经验，患者吃了一年应该就可以停药。然而出乎意料的是，停药半年后，2020年7月ctDNA又出现低丰度阳性，TP53突变的VAF只有万分之九。刘强教授没有急着上治疗，而是连续监测：7月、10月、12月，同一个位点的VAF越来越高。ctDNA三次连阳且连续上升，影像学却毫无敌踪。刘强教授判断：肿瘤一定在卷土重来，只是还没长到影像能看见的大小。于是重启卡培他滨＋吡咯替尼治疗，ctDNA再次逐步下降，到2021年10月完全转阴。
这一次，刘强教授判断：上次一年不够，半年就反弹，说明方案有效但时间不够，因此，这次最好延长到两年。患者从2020年12月一直吃到2022年12月，整整两年，至今停药近4年，期间13次ctDNA全阴。对于复发较快的ER阴性乳腺癌来说，可以说已达到临床治愈。
患者多次表示，“感谢刘强教授救了我三次命！”在刘强教授看来，真正起作用的是“早期预警＋有效干预”的组合——ctDNA这个“哨兵”提前报了警，而吡咯替尼这个“兵力”刚好能打。光有警报没有武器，或者光有武器不知道敌人在哪，都到不了今天这个局面。
五、2023年那场“虚惊”：分子证据踩了刹车
2023年3月CT提示左乳外下象限一个22×18.4 mm的肿块，怀疑复发。但团队没有慌——同期ctDNA连续四次阴性，肿瘤的“分子指纹”在血里一个都找不到。团队一边动态复查影像，一边盯ctDNA。年底CT原病灶消失，MR也确认良性改变。
这就是ctDNA的另一面：它不仅能在复发最早的时候报警，也能在影像“看起来像复发”的时候帮助判断，避免不必要的恐慌和过度治疗。在刘强教授的诊疗理念里，早期乳腺癌患者只有一次彻底治愈的机会，但这不等于要把所有可能的治疗都堆上去——任何治疗都是双刃剑，杀癌细胞的同时也在伤身体。实体肿瘤术后的全身辅助治疗需要根据个体复发风险来量体裁衣地设计，不能过于轻敌，也不能草木皆兵。
六、从这一例到一类患者：分子分期与精准治疗的整体布局
这例患者的乳腺癌治愈之路已近10年，回头看，每一步都不一定是当时的标准答案。但它折射出的，是刘强教授团队在乳腺癌精准诊疗上的整体布局。
逸仙乳腺肿瘤中心目前积累了2万多例乳腺癌数据库，早期乳腺癌5年总生存率93.1%，10年86%，15年79%，达到国际先进水平。但团队并没有因此停下——在刘强教授看来，乳腺癌治疗手段已经很多（手术、化疗、放疗、内分泌、靶向、免疫），真正的挑战是“治得更精准”：该做化疗的才做化疗，该强化的才强化，该降级的就降级，该免除的就免除。
围绕这个目标，团队在多条线上并行推进。其一是新辅助优先：中心早期乳腺癌新辅助比例较高，理念是把术后必然要做的全身治疗挪到术前，既能缩瘤保乳，又能提前判断疗效。其二是降级治疗研究：在HR+/HER2-人群开展NASA研究，探索内分泌治疗敏感患者能否免除化疗；在HER2阳性人群探索口服长春瑞滨＋皮下双靶的轻量方案，初步数据显示51%的患者达到pCR，且几乎不掉头发、生活质量几乎完全不受影响。其三是高危人群强化：对三阴乳腺癌、淋巴结转移较多等高危患者，团队建议进行ctDNA监测，基于其结果决定是否、何时和何种强化治疗。
而贯穿这几条线的，是刘强教授团队近年提出的乳腺癌“分子分期”理念——不再单纯根据局部解剖学分期和临床病理因素判断复发风险，而是结合动态监测ctDNA和系统肿瘤负荷（STB）做综合评估。在他们的数据里，三阴乳腺癌即便淋巴结转移较多，只要治疗前ctDNA阴性，至今没有一例出现复发；反过来，一些临床看起来很早期的患者，如I期患者，复发风险较低，但并非没有复发风险，前面提到的美国病人Janice Cowden就是一个例子。如果ctDNA阳性，就需要警惕其复发风险并及时调整方案——曾有一位HER2阳性乳腺癌患者，浸润灶只有4 mm，术后ctDNA阳性，且在“内分泌＋靶向”治疗方案下进一步升高，提示耐药，团队果断将治疗方案改为“化疗＋靶向”，才把ctDNA压回阴性。
在刘强教授看来，ctDNA正在或即将改变整个乳腺癌的临床实践：过去的全身辅助治疗基本上是“开盲盒”式的——等到转移了才知道治疗无效；现在有了ctDNA这把标尺，可以对全身治疗的效果做到“看得见、量得准”。对这位患者，对更多像她一样的患者，团队追求的从来不是“把药用到最满”，而是“用最小的代价换最大的治愈可能、最好的生活质量”。
三、小结
本病例展示了一例HER2阳性乳腺癌从精准分型、新辅助降期保乳、术后ctDNA/MRD指导下的精准强化辅助治疗的全程管理路径。
这份答卷的背后，是刘强教授团队十余年如一日的坚守与深耕。从术前精准分型与新辅助方案的动态优化，到保乳手术等最小创伤的精益求精，再到术后根据个体化复发风险的精准治疗，以及在“影像可疑”时不恐慌、不冒进、以分子证据审慎鉴别——每一个关键节点，都体现了团队“既治愈疾病、又守护生活质量”的诊疗理念。围绕着临床上未被满足的重要问题和需求，刘强教授团队在Nature Communications、JCO Precision Oncology、JNCI等期刊持续产出原创临床研究成果，并牵头开展多项ctDNA指导下乳腺癌个体化精准治疗的前瞻性研究，真正实现了“科研反哺临床、精准惠及患者”。刘强教授正在进行的这些研究，针对目前ctDNA领域的价格贵、速度慢和缺乏标准化等难题攻关，旨在寻求病人用得起、医生用得放心、疗效和生活质量得到显著改善的精准治疗方案。作为国内乳腺肿瘤精准诊疗的领跑者之一，刘强教授团队以精湛的医术、严谨的态度与温暖的人文关怀，为无数乳腺癌患者点亮了生存的希望；本例近10年的随访记录，正是这支团队实力与温度最生动的注脚。
刘强
一级主任医师、二级教授、二级研究员、博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任
中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业
新加坡国立大学医学院外科博士
回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组（BCY）成员
中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病分会名誉主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中华内分泌外科杂志副总编和中国普通外科杂志副主编
率先在乳腺癌开展液体活检和免疫抗血管联合治疗，推动个体化治疗和免疫治疗在乳腺癌的应用，发起多个全国多中心免除或降级化疗的精准治疗临床研究。发起并执笔中国年轻乳腺癌（YBCC）诊疗专家共识，开设全国首个年轻乳腺癌门诊，并推广至全国十余家大型医院，为年轻乳腺癌提供最优整体治疗策略。先后获人民日报社主办的“国之名医·优秀风范”和中国研究型医院学会的“研究型人才”等荣誉称号