编者按：皮肤鳞癌是全球第二常见的皮肤癌类型，是一类免疫治疗较为敏感的肿瘤。在本次ASCO大会上，有多项2期研究提示，新辅助免疫治疗皮肤鳞癌的pCR率可达50%以上；而既往报道的辅助免疫治疗大多宣告失败。在皮肤鳞癌患者中，新辅助免疫治疗能否取代手术、放疗？ASCO官网报道了来自加州大学圣地亚哥分校两位学者的文章。

 

据估计，所有皮肤癌中约有20%~50%为cSCC，使其成为全球第二常见的皮肤癌。尽管大多数可早期发现，并通过根治性切除得到管理，但大约5%的患者可进展为局部晚期或转移性疾病。历史上，局部晚期疾病的标准治疗一直是外科切除，对于切缘阳性或其他高风险特征的病例，还会进行辅助放疗。然而，单独的手术和放疗可能不太可能实现治愈，且存在手术创伤或辐射损伤。为了优化美容、功能和肿瘤学结果，研究人员正在探索新辅助免疫治疗在治疗cSCC中的作用，并且得到了非常有前景的结果。

 

目前，NCCN指南推荐对非常高危或局部晚期cSCC患者考虑新辅助IO。考虑到多个2期试验的数据，报告了大约50%的病理完全缓解（pCR）和持久的反应，笔者强烈支持对那些具有T3、T4、N+或转移期的患者使用新辅助IO[1-4]。这些结果进一步提出了一种确定性IO方法的可能性，可能完全消除对手术和/或放疗的需要。尽管仍然需要随机的前瞻性试验来评估如何最佳地排序和/降级多模式治疗，但新辅助IO有望为cSCC的管理提供一种变革性的转变。

 

cSCC进展的最重要风险因素是紫外线驱动的突变，导致肿瘤突变负担高。这反过来又产生了一系列不同的新抗原，引发强烈的免疫反应。cSCC中免疫监视的关键作用是显而易见的，因为在免疫抑制患者中观察到了显著的疾病风险增加，尤其是实体器官移植受者、HIV或慢性淋巴细胞性白血病患者，以及正在使用免疫调节药物的人群。

 

已有针对不可切除和转移性cSCC的临床试验发现了IO的高缓解率和持久疗效。2期EMPOWER-CSCC-1试验报告的总体缓解率为47%~50%，大多数患者有超过3年的持久缓解^[5-6]。这些结果最终导致了美国食品药品监督管理局（FDA）在2018年批准cemiplimab用于转移性或不可切除性疾病^[7]。然而，在新辅助治疗环境中更早的IO时机可能会增强免疫激活，产生如SWOG-S1801和NADINA试验中在黑色素瘤中展示的更优越结果^[8-9]。

 

 

cSCC最早的新辅助IO数据之一来自一项2期试验的初步结果，其中20例患者在手术前接受了2个周期的cemiplimab治疗，尽管手术切除是基于疾病最初的范围。在这项试验中，55%（11/20）的患者达到了病理完全缓解（pCR），另外20%（4/20）的患者达到了主要病理反应（MPR）^[1]。在15名达到pCR或MPR的患者中，截至中位随访3.5年，无一人复发^[2]。同样，Gross等人在一项2期多中心试验中报告了令人印象深刻的缓解率和持续时间，该试验纳入了79例患者，接受了多达4个周期的新辅助cemiplimab治疗，其中51%达到了pCR，其中截至中位随访约1.5年，无一人复发。大多数患者病变为≥T3期，能够放弃辅助放疗^[3-4]。

 

其他几项评估新辅助IO的2期试验正在进行中，摘要中报告的初步数据支持相似的pCR和MPR率（见表1）^{[1-4，10-14]}。值得注意的设计元素包括NEO-CESQ研究和Amatore等人的研究，其中包含1年的辅助IO；MATISSE试验，该试验有2个臂，分别是单独使用nivolumab或与ipilimumab联合使用；以及DESQUAMATE研究，该研究为达到临床完全缓解的患者提供降阶治疗^[10-12，14]。

 

表1.cSCC新辅助免疫治疗的2期试验

 

迄今为止，IO辅助治疗的作用尚未显示出明确的益处。3期KEYNOTE-630试验随机分配患者接受1年的帕博利珠单抗辅助治疗，与手术后放疗后的安慰剂进行对比，但由于疗效问题而提前终止^[15]。对于使用1年cemiplimab辅助治疗的类似设计的3期C-POST试验，已经通过新闻稿宣布了积极结果，详细结果将在2025年ASCO年会上公布。入组患者具有高风险特征，包括T4、N2至N3或转移期转移，这些特征现在使他们有资格并可能更适合接受新辅助治疗^[16]。与辅助IO一样，新辅助治疗可能会提供无病生存（DFS）获益，并基于生物反应和治疗降阶对患者进行分层，因为当前的分期系统在风险分层方面能力较差。

 

 

cSCC手术的高治愈率突显了新辅助治疗的安全性，以防止因治疗延误手术。尽管局部晚期且边界清晰的患者最有可能从新辅助治疗中获益，但如果病情恶化，他们可能会失去再次手术的机会。通过减少术前治疗周期并加强临床评估，可以降低这种风险。然而，任何对手术结果的轻微改善，都不足以证明在小范围局部疾病患者中，大约10%的患者出现3级或更高级别的不良事件是合理的^[17]。

 

 

目前似乎没有临床证据支持新辅助IO与立即手术相比在高风险或局部晚期cSCC患者中的有效性。未来评估（新）辅助治疗的3期试验必须考虑在高风险情况下将立即手术作为标准护理的有效性。随机试验的探索分析应聚焦于对患者进行风险分层，以适应性手术、缩小辅助放疗的规模，以及辅助IO的获益和持续时间，同时考虑对成本和生活质量的影响。2期DESQUAMATE试验正在评估在那些达到临床完全缓解（定义为PET成像上的代谢完全缓解且映射活检阴性的患者）的患者进行降阶治疗的选择。2024年ASCO年会上提出的早期数据显示，大约一半接受治疗的患者避免了手术和放疗，且在至少6个月的随访中没有复发^[14]。

 

新辅助治疗正在重新定义高风险和局部晚期cSCC的管理，包括特定的T3、T4、N+或转移期转移。值得注意的是，大约一半的接受治疗的患者达到了具有持久反应的pCR，这提高了在一部分患者中无需手术或放疗的确定性IO方法的可能性。即使在那些临床仅达到部分缓解的患者中，手术获益，包括减少切除范围和改善边缘，也支持新辅助治疗作为潜在的新治疗标准。

 

参考文献

 

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[2].Ferrarotto R，Nagarajan P，Maronge JM，et al.Outcomes of treatment with neoadjuvant cemiplimab for patients with advanced，resectable cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck:secondary analysis of a phase 2 clinical trial.JAMA Otolaryngol Head Neck Surg.2023;149(9):847-849.

 

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[14].Ladwa R，Lee JH，Porceddu SV，et al.A phase 2 study of de-escalation in resectable，locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma(cSCC)with the use of neoadjuvant pembrolizumab:De-Squamate.J Clin Oncol.2024;42:16s(suppl;abstr 9514).

 

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[16].Regeneron.Adjuvant Libtayo(cemiplimab)significantly improves disease-free survival(DFS)after surgery in high-risk cutaneous squamous cell carcinoma(CSCC)in phase 3 trial.Investor.regeneron.com.January 13，2025.Accessed April 30，2025.https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/adjuvant-libtayor-cemiplimab-significantly-improves-disease-free/.

 

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Eric Roth

加州大学圣地亚哥分校的血液学/肿瘤学研究员

 

 

Soo J.Park

加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心肿瘤学专家，专注于非黑色素瘤皮肤癌

 

来源：ASCO

编译：《肿瘤瞭望》编辑部