2025年8月，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授等于《肿瘤学年鉴》（《Annals of Oncology》）发表了靶向细胞黏附分子-4（Nectin-4）的抗体偶联药物（ADC）Bulumtatug fuvedotin（9MW2821）在晚期实体瘤患者应用的开放标签、多中心、Ⅰ/Ⅱ期研究成果。该研究确定了1.25mg/kg为II期推荐剂量（RP2D），证实了9MW2821在多种实体瘤中耐受性良好且临床疗效显著。在该剂量下，尿路上皮癌（UC）、宫颈癌（CC）、食管癌（EC）和三阴性乳腺癌（TNBC）的疾病控制率（DCR）分别为91.9%、81.1%、67.4%、80%，为晚期实体瘤治疗提供全新的方向。
编者按：2025年8月，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授等于《肿瘤学年鉴》（《Annals of Oncology》）发表了靶向细胞黏附分子-4（Nectin-4）的抗体偶联药物（ADC）Bulumtatug fuvedotin（9MW2821）在晚期实体瘤患者应用的开放标签、多中心、Ⅰ/Ⅱ期研究成果。该研究确定了1.25mg/kg为II期推荐剂量（RP2D），证实了9MW2821在多种实体瘤中耐受性良好且临床疗效显著。在该剂量下，尿路上皮癌（UC）、宫颈癌（CC）、食管癌（EC）和三阴性乳腺癌（TNBC）的疾病控制率（DCR）分别为91.9%、81.1%、67.4%、80%，为晚期实体瘤治疗提供全新的方向。
新型Nectin-4 ADC 9MW2821是国内首个、全球第二个开展临床研究的Nectin-4 ADC，由人源化抗Nectin-4抗体和细胞毒载荷单甲基奥瑞他汀E(MMAE)通过二硫键偶联组成，药物抗体比（DAR）为4。在9MW2821进入人体后，可通过人源化抗Nectin-4抗体特异性识别并结合肿瘤细胞表面过表达的Nectin-4蛋白，结合后形成的ADC-Nectin-4复合物被内吞进入肿瘤细胞，随后溶酶将连接子酶解并释放MMAE。MMAE靶向结合细胞内微管蛋白，抑制微管聚合，阻断细胞有丝分裂，最终诱导肿瘤细胞凋亡（图1）[1]。
图1.Nectin-4 ADC结构与机制[1]
本研究是一项首次人体（FIH）、开放标签、多中心、I/II期临床试验[2]，主要包括剂量递增、剂量扩展和队列扩展阶段三个阶段，旨在全面评估9MW2821在实体瘤的安全性和有效性，I期阶段主要评估安全性与耐受性并确定RP2D，II期阶段则主要评估其初步抗肿瘤活性。
研究纳入经≥1线系统治疗失败的晚期实体瘤患者，含UC、Nectin-4阳性CC、EC、TNBC等实体瘤，需满足以下关键基线条件：ECOG体力状态评分为0或1分、预期寿命至少12周、根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量病灶（表1）。所有符合条件患者均接受9MW2821静脉输注（IV），剂量范围为0.33-1.5 mg/kg，每28天一个周期，于第1、8和15天给药，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或满足其他退出标准。
表1.入组患者的人口统计学特征与基线特征
I期研究的主要终点为安全性/耐受性[包括不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）、剂量限制性毒性（DLTs）、实验室检查异常等安全性评估]及最大耐受剂量（MTD），次要终点包括药代动力学参数、初步疗效[客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）]和免疫原性。II期研究的主要终点为ORR，次要终点包括其他疗效指标（DCR、TTR、DOR、PFS、OS）、安全性/耐受性（AEs、SAEs、实验室检查异常等安全性评估）、药代动力学参数和免疫原性。探索性终点为Nectin-4表达水平与疗效的关系。
该研究共纳入274例实体瘤患者，（0.33mg/kg，n=1;1.0mg/kg，n=3;1.25mg/kg，n=254;1.5mg/kg，n=16），包括51例UC，62例CC，49例EC，20例TNBC和92例其他实体瘤。安全性总体可控，1.5mg/kg组观察到1例DLT，为持续超过5天的4级中性粒细胞减少症，在所有剂量组中均未达到MTD，常见（≥20%）治疗相关不良事件（TRAE）详见表2。在1.25mg/kg剂量组中，3.9%的患者因TRAE导致治疗中止，22.0%患者因TRAE降低剂量，主要原因为中性粒细胞计数减少（7.1%）、白细胞计数减少（5.1%）、周围感觉神经毒性（4.7%）及皮疹（3.5%）。该组SAE发生率为27.6%，最常见的为中性粒细胞计数减少（5.9%）和白细胞计数减少（5.1%）。最终，研究确认1.25 mg/kg为推荐剂量。
表2.常见（≥20%）治疗相关不良事件
疗效方面，9MW2821展现出了明确的抗肿瘤活性，疾病控制稳定。在236例可评估的患者中，ORR为27.1%，DCR为71.2%，mDOR为6.3个月，mPFS为3.9个月（表3）。
表3.9MW2821在1.25 mg/kg剂量组的抗肿瘤活性
9MW2821 1.25 mg/kg剂量在主要实体瘤类型（UC/CC/EC/TNBC）中的疗效具体如下：
UC：37例接受9MW2821治疗的局部晚期或转移性UC患者中，ORR为54.1%，DCR为91.9%（表3；图2A）；生存获益方面，mDOR、mPFS和mOS分别为7.8个月、7.4个月和14.6个月（表3；图3A、图4A）。探索性分析显示，Nectin-4低表达（H-SCORE 0-99）患者占比64.7%，中高表达（H-SCORE 100-300）患者占比35.3%。Nectin-4低表达患者ORR达59.1%，mPFS为9.1个月，上尿路上皮癌、肝转移及既往接受紫杉烷类治疗患者亦观察到相似临床获益。
CC：53例接受9MW2821治疗的复发或转移性CC患者中，ORR为32.1%，DCR为81.1%（表3；图2B）；生存获益方面，mDOR、mPFS和mOS分别为6.3个月、PFS 3.9个月和16.0个月（表3；图3B、图4B）。探索性分析显示，Nectin-4低表达患者占比30.2%，中高表达患者占比69.8%。中高表达患者ORR为35.1%，mPFS为4.0个月，与整体人群相近，既往ICI治疗患者亦显示类似的临床获益。
EC：43例接受9MW2821治疗的局部晚期或转移性EC患者中，ORR为14.0%，DCR为67.4%（表3；图2C）；生存获益方面，mDOR、mPFS和mOS分别为4.0个月、3.7个月和8.2个月（表3；图3C、4C）。Nectin-4低表达与中高表达患者比例分别为32.6%和67.4%；中高表达组ORR为17.2%，mPFS为3.7个月，与整体人群一致。
TNBC：20例接受9MW2821治疗的局部晚期或转移性TNBC患者中，ORR为50%，DCR为80%（表3；图2D）；生存获益方面，mDOR、mPFS和mOS分别为4.0个月、5.8个月和12.2个月（表3；图3D、4D）。Nectin-4低表达与中高表达患者比例分别为15%和85%；中高表达组ORR为47.1%，mPFS为6.4个月，与整体人群相似，肝转移患者亦显示相近临床获益。
图2.9MW2821在1.25 mg/kg剂量组的肿瘤相对基线最佳缓解率：（A）UC（B）CC（C）EC（D）TNBC
图3.9MW2821在1.25 mg/kg剂量组的DOR：（A）UC（B）CC（C）EC（D）TNBC
图4.9MW2821在1.25 mg/kg剂量组的PFS：（A）UC（B）CC（C）EC（D）TNBC
药代动力学分析显示：静脉给药后，各剂量组达到ADC最大血药浓度的中位达峰时间（Tmax）为1.5-2.0小时；周期内蓄积程度极低，第三剂与首剂给药后0-7天部分AUC比值的平均蓄积比（RAC）＜1.334；总抗体（TAb）血药浓度与相应完整ADC浓度基本一致；此外，游离MMAE的Tmax显著滞后于ADC（静脉注射后23.2-49.6小时），其周期内蓄积同样轻微（RAC＜1.727）。在1.25 mg/kg剂量组中，9MW2821与游离MMAE的平均半衰期（t1/2）分别为29.41小时和59.27小时。基于抗肿瘤活性、耐受性及PK数据综合评估，最终确定9MW2821的RP2D为1.25 mg/kg，每周期28天，第1、8、15天给药。
9MW2821作为新一代靶向Nectin-4的ADC，其Ⅰ/Ⅱ期研究结果表明，该药物在多种晚期实体瘤患者中展现出良好的耐受性和显著抗肿瘤活性，最常见的不良反应为中性粒细胞减少，因不良反应导致的停药率低，总体安全可控。本研究确立了RP2D为1.25 mg/kg，在此剂量下安全性可控且抗肿瘤活性显著，为后续研究奠定了基础。9MW2821药在多种实体瘤中展现较高的缓解率，为晚期实体瘤患者后线治疗提供了新的选择。目前多项关键III期临床试验（如NCT06196736、NCT06592326）正在进行中，旨在进一步验证其疗效，有望改写晚期实体瘤治疗格局。
▌参考文献：
[1]Zhou W，Fang P，Yu D et al.Preclinical Evaluation of 9MW2821，a Site Specific Monomethyl Auristatin E–based Antibody–Drug Conjugate for Treatment of Nectin-4–expressing Cancers.Molecular Cancer Therapeutics 2023;22:913-925.
[2]Zhang J，Liu R，Wang S，Feng Z，Yang H，Gao S，Li X，Yao X，Chen J，Gong Z，Li Y，Li X，Wang S，Hu C，Liu J，Zhang M，Yuan F，Shi B，Lou H，Zhao P，Qiu F，Guo H，Hu B，Xu D，Huang H，Zhang X，Feng M，Wang X，Li G，Liu D，Chen X，Wang P.Bulumtatug Fuvedotin(BFv，9MW2821)，a next-generation Nectin-4 targeting antibody-drug conjugate，in patients with advanced solid tumors:a first-in-human，open-label，multicenter，phase I/II study.Ann Oncol.2025 Aug;36(8):934-943.
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