上尿路上皮癌（UTUC）仅占所有尿路上皮恶性肿瘤的5%–10%，却因起病隐匿、肾功能易损、生物学异质而长期被视为“小众中的大难题”。近期，素有“神刊”之称的《临床医师癌症杂志》（CA A Cancer J Clinicians，2025年最新IF=232.4）发表了一篇尿路上皮癌围术期治疗的综述。本文整理了UTUC领域的重要研究进展和作者观点。
编者按：上尿路上皮癌（UTUC）仅占所有尿路上皮恶性肿瘤的5%–10%，却因起病隐匿、肾功能易损、生物学异质而长期被视为“小众中的大难题”。近期，素有“神刊”之称的《临床医师癌症杂志》（CA A Cancer J Clinicians，2025年最新IF=232.4）发表了一篇尿路上皮癌围术期治疗的综述。本文整理了UTUC领域的重要研究进展和作者观点。
往期回顾
一、新辅助/辅助化疗作为标准治疗
过去，UTUC根治术后的常规处理策略是“观察等待”。2016年启动的POUTⅢ期试验改写了临床实践：261例局部晚期或淋巴结阳性患者术后随机接受吉西他滨+铂类化疗或监测，五年无病生存率从45%跃升至62%，风险下降42%。虽然总生存差异未达统计显著，但肾功能可耐受且毒性可控，指南迅速将“辅助化疗”列为Ⅰ类推荐。
真正让学界意识到“时间窗口”的是肾功能曲线：肾输尿管全长切除（RNU）术后eGFR平均下降三成，术后仅15%患者仍可接受顺铂治疗，而术前这一比例接近六成。Margulis单臂Ⅱ期研究将剂量密度MVAC方案用于顺铂可耐受阶段，pCR达14%，62%的患者肿瘤降期至≤pT1；Coleman多中心队列进一步证实，吉西他滨+顺铂新辅助后2年OS高达93%，显著优于历史数据（68%–84%）。韩国的一项全国8705例真实世界分析则补充了新辅助在减少输血、G-CSF使用上的“隐形优势”。至此，“先化疗、后手术”从理念逐渐落地为常规实践。
二、正在评估的新辅助免疫疗法
化疗之外，免疫治疗也在寻找前移的突破口。PURE-02研究率先尝试了单药帕博利珠单抗新辅助治疗的疗效和安全性，结果显示在10例患者中仅有1例获得显著缓解，还伴随1例治疗相关死亡，提示单药抗PD-1仍难以撼动UTUC。
进一步的免疫联合治疗研究迎来“转机”，我国Bi等人报道的一线Ⅱ期研究将吉西他滨+顺铂与国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合应用，在15例患者中有20%达到pCR，100%实现疾病控制，中位随访25.6个月未见复发信号。而法国iNDUCT试验正招募患者评估度伐利尤单抗+吉西他滨/铂类的协同效应，初步数据预计将在2025年揭晓。
免疫治疗前移的路线图逐渐清晰：高TMB、DDR通路缺陷或PD-L1高表达人群可能优先受益，而FGFR3突变者则需与靶向序贯或并联，方能避免“冷肿瘤”陷阱。
表1.已完成或在研的UTUC围术期治疗研究
三、保留肾单位的治疗方案
以往UTUC的手术治疗被认为“越彻底越好”，然而一旦发生肾功能丢失，患者终身透析的阴影也随之而来。精准筛选成为保肾前提：Foerster国际协作模型在1214例RNU患者中建立的术前评分，能够筛出54%≤pT1N0患者，复发风险可降至10%以下。
在保肾手术切除肿瘤的技术层面也有所创新突破，输尿管镜激光消融与RNU在5年癌症特异生存上无差异，膀胱复发虽升至44%，单可以换来50%患者免遭透析；血管靶向光动力（VTP）用padeliporfin点亮低级别<15 mm病灶，Ⅰ期即获50%完全缓解，Ⅲ期ENLIGHTED正验证其长期安全。“最接地气”的当属UGN-101凝胶化疗：一次门诊灌注，59%患者肿瘤消失，12个月维持率82%，2020年FDA批准后，低级别UTUC的保肾路径又多了一条“门诊捷径”。
基因组研究也为保肾带来了新的希望：FGFR3突变占UTUC六成，Ⅰb期试验显示infigratinib让6/9例患者肿瘤缩小≥25%，其中3例原定RNU转为内镜局部治疗，靶向新辅助或可进一步拓宽保肾边界。
四、基因组和林奇综合征相关的考虑
UTUC的分子特征与膀胱癌并非完全相同。其FGFR3和HRAS突变比例更高，TP53和RB1则相对少见，提示靶向与免疫策略需要重新配比。
林奇综合征UTUC被认为是免疫“热肿瘤”：患者＜65岁或有家族史时，MMR/MSI筛查已成欧洲指南硬性要求。一项回顾性研究中，10例林奇相关UTUC用ICIs，客观缓解率（ORR）达75%，2年PFS率为67%，远超传统化疗。POUT子分析进一步揭示：DDR通路突变患者新辅助化疗获益最大（HR 0.39），而HRAS突变者几乎无反应；高TMB与PD-L1高表达则为免疫前移提供分子路标。
未来，整合FGFR3抑制剂、铂类化疗及ICIs的“分子-影像-内镜”三维决策系统，有望让每一次肾脏“保”或“切”都有数据背书。
五、了解不同组织学对癌症风险的影响
组织学亚型是UTUC预后不可忽视的暗礁。变异组织学仅占6%–14%，却与高分级、高分期、淋巴脉管侵犯如影随形。Nogueira多中心队列（705例）证实，变异亚型5年癌症特异生存率折半（HR 2.14）。Takemoto用“变异组织学+淋巴脉管侵犯”双因子模型将患者划分为低、中、高危，三组间无进展、特异及总生存差异一目了然。
指南据此给出实用建议：微乳头、浆细胞样、神经内分泌等侵袭亚型，优先RNU+系统治疗；鳞状或腺样分化可考虑新辅助化疗后评估保肾；纯尿路上皮且低危者，积极内镜或药物保肾策略方为上策。组织学不再是病理报告上的脚注，而是决定肾脏“保”与“切”的重要考量节点。
▌参考文献：
Yip W，Jaime-Casas S，Kothari A，et al.Urothelial carcinoma:Perioperative considerations from top to bottom.CA Cancer J Clin.Published online June 6，2025.doi:10.3322/caac.70019
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