患者，女性，51岁，2019年12月因“右乳肿块半年”首次就诊。

 

现病史：患者半年前无意中发现右乳肿块，未予重视，近期自觉增大，于外院行乳腺彩超示：右乳3点钟乳头根部见19*15mm肿块，境界欠清，形态不规则（BI-RADS 4a）。钼靶示：右乳占位BI-RADS4C。后至我院门诊就诊，拟“右乳肿块”收住我科。病程中患者精神好，纳可，二便正常，无发热、畏寒等特殊不适。

 

体格检查：双乳发育正常，大小、形态基本对称。右乳头内上方可及约2*1.5cm大小肿块，质中，界尚清，活动度一般，左乳未及明显肿块。两侧腋下未及肿块。

 

入院后辅助检查：血常规、生化及凝血功能等指标均大致正常。

 

乳腺MRI示：1.右乳内侧象限肿块，恶性不能除外（BI-RADS 4）；2.两侧乳腺增生（BI-RADS 2）

 

彩超示：右乳占位，BI-RADS分级：4C级；右腋下多发小淋巴结。

 

CT示：右乳局部腺体密度稍增高，右腋下小淋巴结，请结合相关检查，必要时MR

 

 

手术治疗：2019-12-14拟行右乳肿块切除活检备右乳单纯切除+前哨淋巴结活检术。

 

术中病理：右乳：癌。前哨（3/3）淋巴结见转移癌。进一步行改良根治术。

 

术后病理：右乳：非特殊型浸润性乳腺癌III级。前哨（3/3）淋巴结见转移癌。右乳头及底切缘（-），腋窝（4/16）淋巴结见转移癌。右乳：ER（-）;PR（-）;Her-2（2+）;p53（+++）90%;Ki-67（+）40%;EGFR（+）;VEGF（+/-）;AR（++）70%;COX-2（+）;TOPO_II（+）30%.FISH结果HER-2判定为阳性。

 

诊断：右乳癌，T1N2M0 IIIA期（HER2阳性）

 

术后辅助治疗：2020-1-5起予EC-THP治疗（表柔比星150mg+环磷酰胺1.0g*4周期序贯多西他赛160mg+赫赛汀+帕捷特*4周期），双靶治疗至1年（至2021年3月）

 

 

胸腹部CT平扫+增强：与2020-7-29腹部及2020-4-16胸部前片比，肝右叶新增稍低密度影（1.48*1.33cm），转移可能大，建议结合MR；余胸腹部情况基本同前。

 

 

上腹部MR平扫+增强：肝右叶包膜下结节，考虑转移可能。

 

 

肝脏穿刺：示肝脏组织。

 

2022-2-24起口服吡咯替尼400mg QD+卡培他滨1.5g BID治疗。不良反应：手足综合征，腹泻，恶心，均可控。

 

疗效评估：SD；PFS1=14m

 

 

2023-04-05复查CT提示：（与2023-02-10 CT比较）肝右叶结节，较前饱满（2.47*1.88cm），考虑转移。腹主动脉左旁及左侧髂血管旁部分淋巴结较前稍饱满。考虑病情进展。

 

 

2023-04-15行肝穿刺，肝脏（穿刺）：示肝组织，局部伴脂肪变性。

 

 

2023-06-12行CT复查：右乳癌术后化疗后复查，与2023-4-5 CT比较：降结肠下段肠壁增厚伴其旁、肠系膜间、腹主动脉下段左旁多发饱满及稍肿大淋巴结，考虑恶性病变侵犯腹膜可能性大，肝右叶结节较前稍增大（2.51*2.02cm），仍考虑转移可能性大。

 

2023-06-13在我院行PET/CT示：肝脏类圆形低密度灶，FDG代谢增高，病灶体积较前增大；右侧附件区见一结节状FDG代谢增高灶，FDG代谢较前降低，病灶体积较前似见减小，病灶与邻近肠道分界不清，考虑转移可能；腹膜后及降结肠周围多发稍大淋巴结，FDG增高。肿瘤标记物变化趋势：

 

 

再次沟通后患者于2023-06-25起予德曲妥珠单抗300mg维持治疗，主要不良反应：轻度恶心，粒细胞减少，脱发，监测ILD。

 

疗效评估PR，PFS2=32m

 

 

肿瘤标记物变化趋势：

 

 

患者目前仍在继续用药中，最后一次用药时间为2026年2月9日，截至目前PFS超32个月。

 

 

该患者最初术前影像学评估为T1N0M0，因此患者当时未接受穿刺，也未接受新辅助治疗，可能对后续预后存在一定影响。患者术后病理提示为局部晚期HER2阳性乳腺癌，术后辅助抗HER2曲帕双靶治疗结束11个月后出现肝转移，确认为原发耐药。二线使用吡咯替尼+卡培他滨取得14个月的PFS，验证了小分子TKI在耐药人群中的疗效。后续使用T-DXd治疗，再次获得深度缓解（PR），目前患者仍在继续用药中，PFS时间已经超过32个月，该患者的治疗过程充分体现了新一代ADC药物的强大实力，以及为HER2阳晚期患者带来持续的疾病缓解和生存获益。

 

 

 

该病例展示了HER2阳性晚期乳腺癌从辅助治疗到晚期解救治疗的过程，尤其在面临曲妥珠单抗原发性耐药的困境后，根据指南推荐及临床实践中的药物可及性，为患者赢得了持续的生存获益，治疗策略值得深入思考和借鉴。

 

患者在辅助抗HER2曲帕双靶治疗结束后11个月即出现复发转移，符合曲妥珠单抗原发性耐药的定义。面对此类患者，如何选择二线治疗方案至关重要。彼时（2022年），吡咯替尼联合卡培他滨方案为晚期乳腺癌患者的二线治疗标准方案。PICTURE研究^[1]更提示，对于完成曲妥珠单抗（新）辅助治疗后12个月内发生进展的患者，该方案依然能带来17.8个月的PFS获益。本例患者取得14个月的PFS，也验证了小分子TKI一定程度上能够有效克服大分子单抗耐药，为患者争取了宝贵的生存。更值得关注的是，随着新型抗体药物偶联物（ADC）的快速发展，HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗格局已发生根本性改变。DB-03研究显示，在既往治疗≤2线的人群中，患者mPFS达37.3个月^[2]，T-DXd二线治疗的中位总生存期（mOS）突破56.4个月^[3]，成为当前二线治疗的新标准。基于该研究结果，T-DXd已于2023年2月在国内获批用于HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗，并于2025年正式纳入国家医保，大大提升了药物的可及性，为患者提供了更优的治疗选择。

 

△DESTINY-Breast03研究最终OS结果^[2]

 

回归本病例，当患者在接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗14个月后再次出现进展，且出现肝、腹膜侵犯等更广泛的转移时，病情更为复杂。彼时，T-DXd在HER2阳性乳腺癌患者治疗中展现出了显著的优势，且T-DXd已在我国获批用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗。基于此强有力的循证依据和指南推荐，为该患者选用T-DXd是及时且正确的决策。患者在接受T-DXd治疗后，肝转移灶显著缩小，肿瘤标志物大幅下降，再次获得深度缓解（PR），目前患者仍在持续接受T-DXd治疗，PFS时间已经超过32个月，这一结果充分印证了T-DXd的强大抗肿瘤活性。在DB03研究亚组分析中可以看到，前线使用T-DXd治疗相比后线使用可延长无进展生存期（37.3 vs.23.9），提示更早使用T-DXd会更有效改善患者生存。同时，这也提示我们，若患者在二线治疗时能及时使用T-DXd，或许能够获得更早、更长的生存获益。随着T-DXd可及性的不断提升，相信未来将有更多患者能够在更早治疗阶段获益于该药物，实现长期高质量的生存。

 

△DB-03亚组分析

 

总之，新一代ADC药物T-DXd的出现，极大地改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局，未来，随着更多新药的涌现和治疗模式的优化，HER2阳性乳腺癌患者的预后必将得到进一步改善，实现长期高质量的带瘤生存将不再遥不可及。

 

 

参考文献：

 

1、Cao J，Teng Y，Li H，et al.Pyrotinib plus capecitabine for trastuzumab-resistant，HER2-positive advanced breast cancer(PICTURE):a single-arm，multicenter phase 2 trial.BMC Med.2023 Aug 9;21(1):300.

 

2、Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556.doi:10.1016/S0140-6736(22)00045-9.].Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

 

3、Im SA，et al.PS5-01-30 Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus trastuzumab emtansine(T?DM1)in patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC):Final analysis from DESTINY-Breast03.SABCS 2025.