CUCS 2026丨周琦教授解读卵巢癌多药耐药：从机制洞察到缜密诊疗的探索与破局

编者按：2026年8月14~16日，中国抗癌协会子宫体肿瘤专业委员会（CUCS）年度学术会议暨妇科恶性肿瘤新进展及分子诊疗实践学习班、暨第十五届华南卵巢癌论坛在广州举行。大会围绕子宫内膜癌、子宫肉瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、宫颈癌、卵巢癌及妇科肿瘤生育功能保护等议题展开深入研讨，并特设热点问题辩论、临床研究路演和妇科肿瘤手术交流专场。

重庆大学附属肿瘤医院周琦教授以"卵巢上皮性癌多药耐药诊治的思考"为题作专题报告，从多药耐药定义、分子机制、指南更新到全程管理策略与前沿治疗突破，系统梳理了这一临床难题的诊治脉络。

卵巢癌的临床困境：从药物治疗敏感、复发到多药耐药

卵巢癌起病隐匿，约95%的患者早期无明显症状，70%确诊时已属晚期，75%在2年内复发，5年生存率仅10%~40%。卵巢癌治疗往往要评估手术可行性，争取彻底减瘤手术后含铂化疗，达到临床完全缓解。通常卵巢癌初始化疗敏感，原发耐药占比小，但多次复发后可从敏感转为耐药，一旦进展成铂耐药，其疗效就会变差，治愈率也会变低。

周琦教授指出，晚期卵巢癌的自然病程呈现一条清晰的轨迹：新诊断时往往对初始化疗敏感，但随着反复复发，无铂间期（PFI）不断缩短——从最初的8~64个月的无疾病进展，最终进入铂耐药阶段，直至出现多部位、多脏器转移或肠梗阻等疾病终末期表现。患者从铂敏感逐步走向铂耐药，最终演变为多药耐药，是晚期卵巢癌治疗失败和死亡的核心原因。

卵巢上皮性癌多药耐药的定义与临床分型

多药耐药（MDR）定义：肿瘤细胞接触抗肿瘤药物后，对作用机制完全不同的化疗药物产生交叉抵抗，是药物治疗压力下肿瘤细胞发生的适应性进化。针对卵巢癌而言通常是对铂类、紫杉类、吉西他滨、拓扑替康等多种化疗药物同时产生抵抗，耐药还常常延伸至部分靶向治疗药物，造成后线治疗选择急剧缩减，耐药复发的卵巢癌治疗失败。

临床上将多药耐药分为两类：

1、原发性多药耐药（先天耐药）

指肿瘤细胞天然具备耐药表型，未经化疗诱导即存在耐药，一线肿瘤细胞减灭术联合铂/紫杉化疗后疾病稳定或持续进展，从未达到缓解或缓解时间≤6个月，约占晚期上皮性卵巢癌的15%~20%。

2、继发性多药耐药（获得性耐药）

初始对化疗敏感，治疗后获得完全或部分缓解，在多周期化疗和长期维持治疗压力下，肿瘤克隆发生演化，逐步形成多重交叉耐药，临床特征为复发间隔不断缩短，后续更换多种化疗方案疗效持续衰减，是临床最常见的类型。

周琦教授强调，多药耐药的核心特征不只是单一药物失效，而是作用靶点、化学结构完全不同的药物同步失效，单纯轮换化疗方案很难持续获益。据统计，90%以上的卵巢癌患者死亡事件与多药耐药直接相关。多药耐药产生与肿瘤特性相关，也存在治疗不合理，如每次治疗未达到最佳有效剂量的诱导耐药和频繁更换化疗药引起的多药耐药。

四大耐药机制：从肿瘤细胞到微环境

周琦教授在报告中系统梳理了卵巢上皮性癌多药耐药的四大主要机制：

其一，肿瘤药物外排增强：细胞的“排药泵”。ABC转运蛋白超家族（如P-gp/MDR1、MRP1、BCRP）过度表达，像水泵一样主动将进入细胞的药物泵出胞外，直接降低胞内药物有效浓度，是肿瘤多药耐药的经典核心机制，也是目前在多药耐药上机制研究最成熟的，但可用于临床干预的药物并不多，且疗效不明显。

其二，肿瘤DNA损伤修复，癌细胞的“自愈力”。BRCA等基因回复突变恢复同源重组（HR）通路，导致PARP抑制剂及铂类药物失效属于这一类型；另一方面非同源末端连接（NHEJ）通路上调，快速修复化疗药物造成的DNA双链断裂，抵消药物杀伤作用。这也是近年研究做的比较多的，临床同源修复缺陷基因突变，DNA双链断裂类肿瘤PARP抑制剂使用延缓复发已经运用于临床，一旦出现基因回复突变，PARP抑制剂失效。

其三，肿瘤凋亡抵抗：癌细胞的“永生化”。抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL）过表达抑制死亡信号传导，同时p53等促凋亡关键蛋白发生突变失活，使肿瘤细胞逃脱药物诱导的程序化凋亡路径，临床运用药物开发有限。

其四，肿瘤微环境重塑：耐药的“保护屏障”。肿瘤微环境呈现免疫抑制状态（Treg浸润、M2型巨噬细胞聚集、PD-L1上调），同时缺氧与纤维化基质形成物理屏障，既阻碍药物渗透，也为耐药克隆提供了生存温床，是目前有前景的肿瘤多药耐药治疗靶点。

卵巢癌耐药概念的演进：从PFI到TFI，从二分法到治疗导向

周琦教授梳理了卵巢癌复发及耐药概念的更新历程。国际妇科肿瘤协作组（GCIG）卵巢癌复发共识认为：2015年第5届卵巢癌共识大会（OCCC）确立"PFI四分法"，为耐药风险分层奠定基础；2021年第6届OCCC引入无治疗间期（TFI）概念，纳入靶向治疗史，更精准地定义"化疗+靶向"时代的多重耐药格局。

2024年卵巢癌诊治NCCN指南采纳了OCCC第5/6届会议不再严格定义铂耐药的观点。周琦教授讲到，贝伐珠单抗和PARP抑制剂维持治疗的应用增加了铂耐药解释的复杂性：对SOLO2和PAOLA1试验的回顾性分析显示，既往接受PARP抑制剂治疗可能会改变PFI的临床相关性。因此，指南建议以治疗为导向，将患者分为"适合接受铂类化疗"和"不适合铂类化疗"两类，而非简单的时间节点二分法是合理的。

PARP抑制剂后时代，铂耐药复发变得更加复杂：患者即使化疗间期在6个月以上，不仅面临已经存在铂耐药风险，同时可能出现靶向+化疗双重耐药，即广义的多药耐药，复发灶部位也可能发生变化，非孤立、盆腹腔粟粒状复发状态增多。周琦教授强调，此时针对复发的诊断，需要进行多维度评估，包括无化疗间期、BRCA状态、组织学亚型、肿瘤标志物、既往治疗线数、肿瘤负荷和患者治疗意愿等以考虑启用下一次治疗的时间和药物选择。

同时，2026版ESMO指南也更新了复发性上皮性卵巢癌的管理流程，强调在治疗决策前需综合评估组织学类型、BRCA1/2状态、既往治疗线数、对既往治疗的暴露和反应、无铂间期、手术潜力、残余病灶、患者一般状况和患者偏好。

影响铂耐药的临床因素与基于机制的干预策略

周琦教授指出，多种临床因素与铂耐药风险增加相关，与手术相关的，包括：新辅助化疗间歇性减瘤术后多处＜1 cm残留病灶、术后残留病灶＞1 cm或＞2 cm、阳性淋巴结切除不足，以及接受了新辅助化疗后间歇性肿瘤细胞减灭术（NACT-IDS）的患者复发后再次接受含铂化疗更容易出现铂耐药等。而彻底的肿瘤减灭手术，间歇性肿瘤细胞减灭术中进行更加广泛性壁层腹膜切除术（TPP）则可降低铂耐药复发风险。

基于耐药机制，有四条干预策略：1.干预DNA损伤修复异常方面，PARP抑制剂针对BRCA突变/HRD人群，联合抗血管TKI、免疫检查点抑制剂协同阻断肿瘤修复；2.抑制药物外排泵方面，钙通道阻滞剂、酪氨酸激酶抑制剂等辅助抑制外排转运，恢复胞内药物浓度。改善肿瘤微环境方面，联用贝伐珠单抗或TKI实现"血管正常化"，改善药物灌注；3.改善肿瘤微环境方面，靶向CSF1R抑制肿瘤相关巨噬细胞，重塑免疫微环境；4.靶向肿瘤干细胞与EMT方面，西奥罗尼等多靶点药物可同时抑制肿瘤干细胞干性维持，调控微环境，改善缺氧，减少EMT发生。

全程管理策略：多药耐药从预防到逆转

周琦教授指出，卵巢癌铂耐药管理分为三个阶段：

一级预防（初治阶段）旨在从初始治疗源头降低耐药风险。手术是基石，R0级切除是预防耐药发生的根本前提；规范化疗，要求足剂量、足疗程，一线紫杉醇+卡铂目前仍然是标准化疗方案，保证化疗剂量强度，避免因剂量不足诱导耐药；精准维持，根据不同基因状态，合理选择指南推荐的PARP抑制剂和抗血管生成药物维持治疗，依托动态液体活检（ctDNA）监测微小残留病灶（MRD），指导精准维持治疗决策，不滥用，减少药物相关毒性。

二线管理（延缓耐药）的核心是延长无铂间期，推迟耐药发生时间。复发后首选含铂联合化疗方案争取再次缓解；缓解后仍然可重启PARP抑制剂或贝伐珠单抗维持治疗，有效延长无铂间期；对符合条件的孤立性复发灶，可行二次减瘤术或局部放疗、消融，延缓进展。

三阶段则是后线治疗（克服耐药），强调多通路联合突破耐药困境。抗血管生成是核心联合策略，以贝伐珠单抗或西奥罗尼为基础，运用新型抗血管生成药苏维西塔单抗，联合化疗、免疫或ADC药物；新型靶向/ADC药物实现精准打击；免疫与化疗重新组合优化，PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管药物、联合化疗，或更换非铂化疗药（如脂质体阿霉素），节拍化疗运用。

周琦教授特别指出，耐药卵巢癌的治疗策略正在经历核心范式转变：从传统的"经验驱动的被动轮换"转向"机制导向的主动逆转"——从"方案轮换"转向基于耐药机制的"精准打击"，实现治疗从被动应对到主动逆转的变革。

铂耐药复发的治疗突破：ADC、免疫与新兴疗法

周琦教授梳理了2026年NCCN指南对铂耐药复发上皮性卵巢癌的系统治疗推荐。指南推荐以非铂类药物±贝伐珠单抗为首选方案，针对生物标记物阳性人群可选择对应的靶向治疗或免疫治疗。

在新药研发方面，周琦教授重点介绍了几类突破性疗法。老靶点抗血管生成药物，苏维西塔单抗联合化疗的SCORES研究显示，中位OS达15.3个月，优于研究者选择化疗的14.0个月。免疫检查点抑制剂，帕博利珠单抗联合紫杉醇±贝伐珠单抗周疗的KEYNOTE-B96研究（ENGOT-ov65）显示，中位OS达18.2个月，显著优于安慰剂+紫杉醇±贝伐珠单抗组的14.0个月。

ADC药物在耐药卵巢癌治疗备受关注。索米妥昔单抗（MIRV）针对FRα阳性铂耐药卵巢癌，MIRASOL研究显示中位OS达16.5个月，优于研究者选择化疗的12.8个月。德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2表达妇科恶性肿瘤中也展现出良好前景，DESTINY-PanTumor02研究中德曲妥珠单抗针对HER2 IHC3+卵巢癌患者中位OS达20.0个月。多款针对HER靶点的ADC药物在研究中，其上市会给耐药卵巢癌提供更多的治疗选择。

周琦教授介绍，卵巢癌ADC药物的热门靶点包括HER2、FRα、TROP2、钙黏蛋白6、Claudin 6、B7-H4、HER3、间皮素及NaPi2b等，多个药物已进入Ⅲ期临床阶段。但其也客观指出，ADC并非一定优于传统化疗，以间皮素为靶点的Anetumab ravtansine联合贝伐珠单抗的Ⅱ期研究为例，其疗效（ORR 21%，中位PFS 5.3个月）不及紫杉醇周疗联合贝伐珠单抗（ORR 59%，中位PFS 9.6个月），研究因此中止。这提示ADC药物的疗效有赖于有效靶点和人群的依赖性。

此外，周琦教授还介绍了多项新兴疗法的最新进展。如新表位疫苗OSE2101联合帕博利珠单抗可显著延长铂敏感复发患者PFS（HR=0.53，P＜0.001），其中铂类化疗后达到CR/PR的患者获益最为突出（HR=0.31）。多靶点TKI西奥罗尼联合紫杉醇的CHIPRO Ⅲ期临床研究显示，中位PFS为4.57个月，显著优于紫杉醇周疗联合安慰剂组的2.69个月（HR=0.427，P＜0.001），但两组OS未达统计学显著差异。TCR-T细胞疗法IMA203CD8靶向PRAME抗原，在晚期妇科肿瘤患者中cORR达50%，耐受性整体可控。MEK/RAF钳式抑制剂avutometinib联合FAK抑制剂defactinib在KRAS突变型复发低级别浆液性卵巢癌中显示出更长的治疗持续时间。

小结与展望

周琦教授从五个维度对卵巢上皮性癌多药耐药的诊治进行了总结：1.定义更新，多药耐药并非单一药物失效，而是化疗与靶向治疗交叉耐药的综合体现，需引入TFI对全程治疗史进行全面评估，才能精准定义耐药状态。2.耐药机制，耐药源于肿瘤细胞多通路异常激活、动态克隆演化及微环境重塑，是多因素共同驱动的结果，这也决定了单一靶点的干预难以实现持久的逆转效果。3.治疗策略，临床治疗策略已从"耐药后被动换药"转向"基于机制的主动逆转"，核心逻辑是从根源上识别耐药驱动因子，实施精准的靶向干预而非盲目更换方案。4.关注进展，ADC凭借"精准靶向+高效细胞毒载荷"的双重优势，成为目前逆转多药耐药最成熟、临床落地最快的突破性治疗方案。5.未来方向，多模式联合治疗（靶向+免疫+化疗/放疗）是应对难治性耐药的必然趋势，通过不同机制的协同作用覆盖多维度耐药路径，有望为患者带来更长的生存获益。

专家简介

周琦 教授

重庆大学附属肿瘤医院 教授、主任医师、博士生导师

妇科肿瘤多学科诊疗首席专家

国际妇科癌症协会（IGCS）教育委员会委员

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会（CGCS）前任主任委员

中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会主任委员

中国优生优育协会CSCCP副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会副主任委员

全国宫颈癌防治协作组副组长

第六届全国首席科学传播专家

主要研究方向为妇科恶性肿瘤放化疗抗性研究，肿瘤早期诊断方法研究，肿瘤的个体化基因靶向治疗、免疫治疗相关临床与应用基础研究，肿瘤精准治疗及相关基因诊断研究。擅长妇科恶性肿瘤的手术、放疗、化疗和肿瘤遗传咨询。公开发表论文200余篇，最高影响因子35.3分。以第一完成人获省部级科技进步2等奖3项，主编、参编著作10部，指南共识多部。