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当CAR-T遇上PSMA——首个前列腺癌CAR-T疗法的人体试验

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/5/20 16:47:05

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嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)已成功应用于白血病、淋巴瘤等血液肿瘤,国内也已经有两款CAR-T获批上市。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)已成功应用于白血病、淋巴瘤等血液肿瘤,国内也已经有两款CAR-T获批上市。然而,CAR-T在实体瘤中的进展相对缓慢。近日,Nature Medicine杂志发表了一项CAR-T疗法用于去势抵抗性前列腺癌的1期研究,这是目前第一个CAR-T疗法用于前列腺癌的1期试验。
 
 
尽管CAR-T细胞过继免疫治疗可以使多种血液系统恶性肿瘤患者获得持久缓解,但其在实体瘤中的应用仍在探索中。免疫抑制性肿瘤微环境(TME)是前列腺癌CAR-T治疗中面临的主要挑战,尤其是TME中转化生长因子-β(TGF-β)水平的显著升高,可能会抑制工程化T细胞的治疗潜力。
 
临床前研究表明,通过显性阴性TGFβRII20(TGFβRDN)过度表达或CRISPR–Cas9敲除TGFBR2基因(TGFβRKO),可以显著增强CAR-T细胞中的TGF-β信号传导,从而增加肿瘤抑制作用。该研究旨在开发能够抵抗TGF-β的CAR-T细胞,用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
 
研究人员首先比较了两种阻断TGFβRII信号传导的不同策略。结果显示,TGFβRKO和TGFβRDN表达均不影响PSMA靶向的CAR-T细胞的细胞溶解能力,而这两种策略导致的效应细胞因子均比单独刺激的CAR-T细胞有所增加。该研究的通讯作者之一Carl H.June教授及其研究团队曾在前列腺癌模型中验证了CART-PSMA-TGFβRDN的抗肿瘤活性。因此,在这项1期研究中,他们采用3+3剂量递增设计,评估慢病毒转导的PSMA-TGFβRDN自体细胞在有或无淋巴耗竭(LD)的情况下给药的安全性和可行性。
 
基线特征
 
2017年3月20日至2020年10月28日期间,共入组了18名mCRPC患者,经IHC确认为PSMA≥10%,有14名接受了CAR-T单采术,有13名患者按计划方案治疗。
 
△研究流程图
 
下表显示了这13名患者的临床特征。中位年龄为70岁,中位PSA为36.6ng/ml。13名(100%)患者接受过AR抑制剂治疗,6名(46.2%)患者接受过化疗,既往治疗中位线数为2。
 
△基线情况

安全性
 
所有接受单采术的患者(n=14;制造成功率为100%)均成功制备了CART-PSMA-TGFβRDN细胞。中位制备时间是10天,从制备到输注的中位时间是35天。输注的CAR-T细胞是安全的、可耐受的。所有患者均接受方案、规定剂量的CART-PSMA-TGFβRDN细胞。
 
我们知道CAR-T疗法最常见的不良事件是细胞因子释放综合征(CRS),表现为高烧、恶心、肌肉疼痛等炎症反应,有时还会出现低血压、呼吸困难、脑水肿等。在这项1期研究中,有2例患者在CART-PSMA-TGFβRDN输注12小时后发生3级CRS,其中1名患者为3级脑病,通过tocilizumab和皮质类固醇治疗获得改善。队列3中还有1例患者(患者9)出现4级CRS,表现为缺氧性呼吸衰竭、毛细血管渗漏综合征和血管加压素依赖性低血压。尽管CRS得到解决,但该患者在输注CAR-T细胞30天后最终死亡。
 
CAR-T细胞扩增、持久性和细胞因子分析
 
图2a显示了输注后的动力学特征,包括外周CART-PSMA-TGFβRDN细胞扩增和持久性,在最初14天内达到峰值,随后CART-PSMA-TGFβRDN细胞水平下降。图2c、d显示了CRS分级与六种细胞因子(IFN-γ、IL-6、IL-2、IL-8、IL-10和GM-CSF)从输注前第0天到输注后的最大倍数变化以及可溶性IL-2受体之间的关系。其中,2名接受CART-PSMA-TGFβRDN细胞治疗的患者IL-8显著增加,尽管出现3级CRS,但没有出现强烈的反应。
 
△图2.CART-PSMA-TGFβRDN细胞在外周血中的植入和细胞因子的分泌
 
临床抗肿瘤疗效
 
图3a显示了PSA下降幅度的初步抗肿瘤反应。13名输注受试者中有4名(30.1%)观察到PSA水平下降至少30%(PSA30缓解),在淋巴耗竭(LD)队列中观察到PSA下降的频率更高。中位PSA下降22.35%(12.0–98.33%),其中有9例患者在CART-PSMA-TGFβRDN细胞输注后2周内和5级AE之前迅速达到<0.1ng/ml的PSA水平。
 
根据PCWG2评估标准,有5例(38.5%)患者在3个月的影像学评估中维持SD。在患者11接受CART-PSMA-TGFβRDN细胞治疗后,观察到肿瘤退缩的证据,患者在接受CAR-T细胞输注后,其血清PSA水平下降了36%(图3a,b)。
 
总体而言,根据实体瘤RECIST疗效评估标准,未观察到部分缓解(PR)。这13例受试者的中位OS为15.9个月,中位PFS为4.4个月。OS证实大多数患者情况良好,并选择继续进行其他治疗(图1c)。
 
△图3.CART-PSMA-TGFβRDN细胞输注后的病理学和影像学评估
 
CAR-T细胞的运输和TME的特征
 
在9例转移性活检中,有7例在输注后约10天可检测到CART-PSMA-TGFβRDN细胞(图4a),其中1例(患者5)转移瘤中的标记水平最高,达到759拷贝/?g,而外周血为44拷贝/?g。研究人员还使用基于蛋白质的数字空间图谱(DSP)研究了TME(图4b)中T细胞激活/效应器功能、髓系和肿瘤标记物以及免疫抑制分子的表达(图4c)。观察到PSMA-TGFβRDN-CAR-T细胞给药后,原位基质中的T细胞增殖(如Ki-67表达增加)和活化(GranzymeB和OX40L表达增加)相对增加(图4d)。在富含T细胞的肿瘤区域,与髓系激活和抑制相关的因子(例如IDO1和CD40)以及包括T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(Tim-3)、程序性死亡配体2(PD-L2)、T细胞激活的V结构域Ig抑制物(VISTA)和B7-H3/CD276在内的抑制分子表达趋势上调(图4e)。CD34单程跨膜蛋白的表达随PSA增加而呈趋势(图4f)。
 
△图4.CART-PSMA-TGFβRDN细胞输注前后CRPC活检中T细胞转运和DSP反应的肿瘤微环境
 
研究结论认为,该临床试验证明了CART-PSMA-TGFβRDN的可行性和安全性,需要在大型、前瞻性、随机研究中进行进一步验证和调查。这些发现为CAR-T细胞治疗前列腺癌临床试验奠定了基础,包括未来进一步提高疗效,预测应答或抵抗,并优化治疗窗口以消除实体瘤等方面的研究。
 
参考文献:
 
[1]Narayan V,Barber-Rotenberg JS,Jung IY,et al.PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR T?cells in metastatic castration-resistant prostate cancer:a phase 1 trial[published online ahead of print,2022 Mar 21].Nat Med.2022;10.1038/s41591-022-01726-1.doi:10.1038/s41591-022-01726-1
 
[2]Kloss CC,Lee J,Zhang A,et al.Dominant-Negative TGF-βReceptor Enhances PSMA-Targeted Human CAR T Cell Proliferation And Augments Prostate Cancer Eradication.Mol Ther.2018;26(7):1855-1866.doi:10.1016/j.ymthe.2018.05.003

版面编辑:张靖璇  责任编辑:彭伟彬

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