随着免疫检查点抑制剂的问世，晚期肾细胞癌（RCC）逐渐步入了“免疫治疗时代”，靶免联合方案被各大指南推荐，加入晚期RCC一线治疗队列[1,2]。“靶免联合”作为一线方案在头对头研究中优于TKI单药的结论无可辩驳，但一线“优于”不等于全程“最优”。
随着免疫检查点抑制剂的问世，晚期肾细胞癌（RCC）逐渐步入了“免疫治疗时代”，靶免联合方案被各大指南推荐，加入晚期RCC一线治疗队列[1,2]。“靶免联合”作为一线方案在头对头研究中优于TKI单药的结论无可辩驳，但一线“优于”不等于全程“最优”。
一线靶免联合困境：进展后无标准治疗方案
一线靶免联合的困境在于进展后没有标准治疗方案，尤其是对中国患者而言。CONTACT-03研究和TiNivo-2研究证实，一线免疫之后再用免疫无法带来生存获益[3,4]。新型靶向药贝组替凡单药或联合仑伐替尼改善了免疫经治患者的无进展生存期（PFS）[5,6]，但受限于可及性，仅不需要立即手术治疗的von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌患者可使用贝组替凡[7]。从全程管理的视角出发，一线治疗的决策不应仅看眼前的PFS，还需考虑其对后线治疗空间的“消耗”与“保留”。基于临床研究对不同方案的探索，或许“靶向先行、免疫后置”是破解困境的思路之一。
经典靶向治疗：晚期RCC的治疗“基石”
靶向治疗作为一线治疗的标准方案之一。A6181034研究是奠定舒尼替尼一线标准地位的里程碑研究，该研究对比了舒尼替尼和干扰素α一线治疗晚期RCC的疗效，其中舒尼替尼的mPFS长达11个月，较干扰素α的5个月显著更长[8]。在中国开展的IV期研究A6181132中，舒尼替尼一线治疗的mPFS为61.7周，约为14.4个月[9]。
图1. A6181034研究PFS生存曲线[8]
图2. A6181132研究PFS生存曲线[9]
“免疫后置”的疗效：FRUSICA-2研究的惊人二线PFS
FRUSICA-2研究对比了呋喹替尼联合信迪利单抗与阿昔替尼或依维莫司用于一线VEGFR-TKI治疗进展或不耐受的晚期RCC患者的疗效。2025 ESMO上公布的结果显示，呋喹替尼联合信迪利单抗的mPFS达到了22.21个月，较阿昔替尼或依维莫司的6.90个月显著延长[13]。基于此研究结果，2026年5月国家药品监督管理局（NMPA）批准了呋喹替尼与信迪利单抗的靶免联合疗法用于既往接受血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）治疗失败且一线未接受程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂的局部晚期或转移性肾细胞癌患者[14,15]。
图3. FRUSICA-2研究 BIRC评估的PFS生存曲线[13]
排兵布阵策略：“靶向先行、免疫后置”的可行性
“先免后靶”vs.“先靶后免”：集火一线与覆盖全程
“先免后靶”即当前的主流方案，一线使用靶免联合方案，二线接受靶向治疗（单一靶点或双靶联合，有条件的患者优先参加临床试验）。目前NMPA已批准用于晚期RCC一线治疗的靶免联合方案有特瑞普利单抗联合阿昔替尼、贝莫苏拜单抗联合安罗替尼。从相应的临床研究（RENOTORCH研究、ETER100研究）结果看，一线靶免联合的mPFS为18.0-19.0个月[16,17]。免疫治疗失败后二线换用贝组替凡单药治疗的mPFS为5.6个月[5]。
“先靶后免”是指一线先用靶向治疗，将靶免联合方案后置在二线。以舒尼替尼为例，一线靶向治疗的mPFS为14.4个月[8]，二线靶免联合的mPFS为22.21个月[13]。
对比来看，“先靶后免”的PFS1+PFS2比“先免后靶”方案更长，从全程管理角度出发，“先靶后免”方案更适合多线治疗的晚期RCC患者。
“先免后靶”与“先靶后免”的安全性比较
相比之下，“先免后靶”的≥3级治疗中出现的不良事件（TEAE）、严重不良事件（SAE）以及因不良事件（AE）停药的比例更高[5,6,13,16,18-21]。就各研究中的共同不良事件而言，“先免后靶”的贫血、高血压发生率高[5,6,13,16,18-20,22]。
图4. “先免后靶”vs.“先靶后免” 整体安全性比较
图5. “先免后靶”vs.“先靶后免” 具体AE发生率比较
结语
跳出“好药先用”的一线靶免思维，重新审视靶向治疗和靶免治疗的排布顺序，晚期RCC的全程管理不应“毕其功于一役”，而应是一场精心布局的持久战。在临床决策中，“最优”的定义不应局限于“选一个好方案”，而应扩展至“排一条好路径”。“靶向先行、免疫后置”策略虽有待前瞻性头对头研究的验证，但已为晚期RCC全程管理提供了破局之思。
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