非小细胞肺癌（NSCLC）虽有众多可靶向的驱动基因突变，但仍存在大量可能与EGFR等突变同时出现、影响治疗结局的共突变，为推动精准治疗的进一步细化，需进一步探索已被提示可能影响患者预后的各类共突变，寻找生物标志物乃至全新治疗靶点。近日，哈佛大学达娜-法伯癌症研究所团队在Clinical Cancer Research期刊发表了一项单中心、回顾性真实世界研究结果，揭示了MTAP缺失晚期NSCLC患者的疾病特征及接受免疫治疗±化疗后的临床结局，可为临床诊治及未来精准治疗开发提供指引，本文将对该研究数据进行介绍。
编者按：非小细胞肺癌（NSCLC）虽有众多可靶向的驱动基因突变，但仍存在大量可能与EGFR等突变同时出现、影响治疗结局的共突变，为推动精准治疗的进一步细化，需进一步探索已被提示可能影响患者预后的各类共突变，寻找生物标志物乃至全新治疗靶点。近日，哈佛大学达娜-法伯癌症研究所团队在Clinical Cancer Research期刊发表了一项单中心、回顾性真实世界研究结果，揭示了MTAP缺失晚期NSCLC患者的疾病特征及接受免疫治疗±化疗后的临床结局，可为临床诊治及未来精准治疗开发提供指引，本文将对该研究数据进行介绍。
研究背景
MTAP即甲硫苷磷酸化酶（MTAP），编码甲硫氨酸补救途径中的甲硫苷裂解酶；约15%的恶性肿瘤、约13%的NSCLC存在MTAP双拷贝缺失（MTAPdel），进而使MTA积聚，使蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）功能受到局部抑制，PRMT5压制抑癌基因、细胞周期调节基因，正向调节EGFR磷酸化及调节与增殖DNA损伤反应因子相关RNA剪接的功能均会因此受限。合成致死筛选证实，MTAP缺失导致的PRMT5脆弱状态可选择性增敏PRMT5抑制对癌细胞的杀伤。
然而，基于上述原理研发的第一代PRMT5抑制剂对MTAP缺失癌细胞的选择性不佳，导致治疗相关副作用突出，且治疗客观缓解率（ORR）仅为2.0-5.6%；选择性更强的第二代MTA协同型PRMT5抑制剂（如BMS-986504、AMG-193），则在作用机制上有所创新，仅与MTA-PRMT5复合物形式结合，优先将MTAP缺失癌细胞中的PRMT5阻断在失活状态，从而改善了安全性和初步抗肿瘤活性，在NSCLC中报告的早期临床研究ORR为11.8-31%。
但截至目前，仍很少有研究描述MTAP缺失晚期NSCLC患者的疾病特点及治疗结局；既往队列研究曾提示，MTAP缺失可能与帕博利珠单抗单药治疗效果较差相关。本次单中心、回顾性研究，旨在明确MTAP缺失晚期NSCLC患者基线特征与接受现有标准治疗时的临床结局。
研究方法
患者人群
本研究纳入2016至2024年间在丹娜-法伯癌症研究所接受组织样本二代测序（NGS）的晚期NSCLC患者，患者MTAP状态需明确，其中MTAP缺失定义为纯合缺失（双拷贝缺失），野生型（MTAPwt）为双拷贝完整，排除MTAP单拷贝缺失患者；患者需接受过含铂双药化疗、PD-(L)1抑制剂单药、含铂双药联合PD-(L)1抑制剂治疗或多西他赛化疗。研究者通过机构数据库与病历回顾，获取患者基线特征及随访数据。
肿瘤基因组测序
采用OncoPanel 3.0/3.1版检测447个基因变异，并将肿瘤突变负荷（TMB）定义为每兆碱基（mut/Mb）非同义突变数。为减少假阴性，排除肿瘤纯度小于40%的MTAP野生型病例；MTAP缺失纯度切点设为20%，更低者须经免疫组化检测证实。共突变分析聚焦NCCN指南中可靶向变异（EGFR、HER2、KRAS、BRAF、METex14突变及RET、ROS1、ALK、NRG1、NTRK1/2/3重排），其中HER2突变依据OncoKB数据库限定为有指导意义变异，此外还分析了患者CDKN2A/2B缺失状态、染色体9p缺失范围（MTAP基因所在位置）及前30个高频突变基因。
临床结局
无进展生存期（PFS）定义为治疗启动至临床记录进展、影像学发现新转移或死亡的时间；总生存期（OS）为治疗启动至死亡的时间。研究数据截至2024年12月24日。
统计分析
研究采用单变量分析（分类变量使用费希尔精确或皮尔逊卡方检验，连续变量使用曼-惠特尼U检验）对比两组基线，共突变分析引入Bonferroni校正；采用Kaplan-Meier法估算生存率并通过Cox风险比对比生存曲线。应用多变量Cox回归模型评估MTAP状态与结局的独立相关性，校正组织学分型、年龄、吸烟包年数、PD-L1 TPS（0-49%对比大于50%）、靶向共突变状态和治疗线数的影响。可靶向共突变分为两组：第一组包含KRAS、BRAFV600E、METex14突变或无驱动基因者（对免疫治疗可能无应答不佳）；第二组包含EGFR、HER2突变及RET、ALK、ROS1、NRG1、NTRK1/2/3重排或融合者（对免疫治疗可能应答不佳）。统计检验均为双侧，单侧显著性水平设为2.5%。
研究结果
患者特征
本研究共纳入93例接受系统治疗的MTAP缺失晚期NSCLC患者及307例符合条件的MTAP野生型患者，与野生型队列相比，MTAP缺失队列中女性（65.6% vs. 51.5%）、确诊时IV期疾病（78.8% vs. 60.9%）及已有脑转移（43.0% vs. 26.1%）的患者比例更高，且吸烟史较少（吸烟>30包·年比例为33.3% vs. 49.0%）；此外，MTAP缺失患者有PD-L1表达偏低倾向，TPS<1%比例为37.9% vs. 24.3%，且TMB水平偏低（中位数7.6 vs. 9.9 mut/Mb）。
MTAP缺失与MTAP野生型队列共突变频率与类型
由于抑癌基因CDKN2A和/或CDKN2B缺失，MTAP常发生同源缺失，在本次研究队列中，MTAP缺失与CDKN2A双拷贝缺失（91.4% vs. 4.2%）及CDKN2B双拷贝缺失（89.2% vs. 3.9%）高度相关。在数据完整的84例MTAP缺失患者中，仅13.1%伴有邻近位点（如9p24.3、9p24.1、9p13.3和9p13.2）的拷贝数丢失。
全部患者中最常见可靶向变异为KRAS G12C（16.0%）和EGFR突变（11.5%），MTAP缺失队列携带可靶向突变的患者比例稍高（41.9% vs. 30.9%），但未达到统计学显著性。在有临床指导意义的基因变异中，仅EGFR突变在MTAP缺失人群中显著富集（21.5% vs. 8.5%），尤其是L858R突变（10.8% vs. 3.3%）。在最常见的前30个突变基因中，MTAP缺失患者的EGFR突变频率显著更高（39.8% vs. 20.8%），且更易携带EGFR-L858R、EGFR 21号外显子突变（14.0% vs. 3.6%）及EGFR高水平扩增（8.6% vs. 3.3%），其它经典或非典型EGFR突变发生率与野生型相似。此外，MTAP缺失患者携带KRAS G12X的频率低于野生型患者。
不同组患者的临床结局
在接受含铂双药化疗的138例患者中，MTAP缺失与MTAP野生型患者的PFS和OS未见有统计学显著性的差异，但MTAP缺失队列患者两项数据均在数值上偏低（中位PFS，4.8 vs. 5.4个月；中位OS，11.9 vs. 17.4个月）；在接受基于多西他赛化疗（多数接受单药治疗）的52例患者中，两组PFS（中位PFS，1.6 vs. 2.0个月）或OS（中位OS，4.5 vs. 6.4个月）均未见显著统计学差异。
在接受PD-(L)1抑制剂单药治疗的156例患者中，与MTAP野生型队列相比，MTAP缺失队列的PFS显著缩短（中位PFS，2.0 vs. 4.9个月，HR 2.0）；两组的OS无统计学显著差异（中位OS，12.7 vs. 16.7个月），但MTAP缺失队列也在数值上偏低。
在接受含铂双药化疗联合PD-(L)1抑制剂治疗（多为卡铂+培美曲塞+PD-(L)1抑制剂）的144例患者中，MTAP缺失队列患者的PFS较MTAP野生型队列显著更短（中位PFS，4.2 vs. 7.5个月，HR 2.0），OS未达到统计学显著性差异（中位OS，14.9 vs. 19.1个月）。
多变量Cox回归模型分析结果与单变量分析一致，在控制组织学分型、年龄、吸烟包年数、PD-L1 TPS、靶向共突变状态和治疗线数后，MTAP缺失被证实与接受PD-(L)1抑制剂单药治疗（HR 1.70），以及含铂双药化疗联合PD-(L)1抑制剂治疗（HR 1.89）患者较短的PFS独立相关。单变量分析中MTAP缺失单用化疗患者OS较短的趋势，在多变量分析中被证实主要由治疗线数更靠后和高龄驱动。排除肿瘤纯度小于40%病例后，MTAP缺失仍与接受PD-(L)1抑制剂单药或联合化疗患者较短的PFS独立相关。
讨论
本研究表明，晚期MTAP缺失NSCLC具有更强的侵袭性特征（PD-L1低表达、确诊时多IV期及脑转移），常伴CDKN2A/CDKN2B缺失且EGFR突变富集；控制组织学、PD-L1 TPS及共突变等因素后，MTAP缺失仍与含PD-(L)1抑制剂方案治疗PFS偏短独立相关，提示其对免疫治疗的潜在耐药性，而患者OS仅数值偏低但未达显著差异，可能因后线治疗选择已更丰富。
与既往真实世界研究相比，本研究在PD-(L)1抑制剂单药治疗及含铂化疗+PD-(L)1抑制剂治疗患者中，均观察到MTAP缺失患者PFS显著缩短，与近日我国研究者在Journal of Thoracic Oncology发表的最新真实世界研究结果[2]相似；鉴于MTAP缺失患者脑转移率高且对现有免疫方案反应不佳，未来亟需开发新型治疗策略。
MTAP缺失型NSCLC侵袭性强与对免疫治疗耐药的分子机制可能包括：CDKN2A/CDKN2B共缺失引发的细胞周期失调；MTAP缺失导致MTA积聚，从而抑制T细胞功能并减弱PRMT5介导的干扰素应答；9p21.3或9p染色体臂其他片段的共缺失，常累及I型干扰素基因、JAK2、CD274（编码PD-L1）和DOCK8等免疫调节位点，导致肿瘤微环境浸润淋巴细胞减少及免疫逃逸。
目前，针对PD-L1高表达人群的MTA协同性PRMT5抑制剂联合PD-(L)1抑制剂治疗，以及具有中枢神经系统渗透性的新型靶向药（如TNG456）的临床试验正在推进；未来研究将进一步整合多组学数据，以精确剖析此类患者常合并的9p染色体复杂变异对预后的独立影响，为这一更具侵袭性的NSCLC亚型设计合理的单药及联合靶向治疗方案。
▌参考文献：
[1] Huang J, Aldea M, Miller KW, et al. Presenting features and outcomes to standard systemic therapies in patients with MTAP-deleted advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. Published online July 6, 2026. doi:10.1158/1078-0432.CCR-26-0188
[2] Wei Q, Wang Y, Hou T, et al. Genomic Landscape and Clinical Impact of MTAP Loss in Driver-Positive NSCLC: Insights from a Large-Scale Real-World Chinese Cohort. J Thorac Oncol. Published online July 6, 2026. doi:10.1016/j.jtho.2026.104077