编者按：在第十六届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2026年度会议上，浙江省肿瘤医院宋正波教授以《KRAS G12C+FAK抑制剂双靶联合方案一线NSCLC数据解读》为题作主题报告，系统阐述了FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂在KRAS G12C突变NSCLC一线治疗中的协同机制、临床数据与未来方向。
KRAS G12C突变NSCLC治疗现状与未满足需求
KRAS G12C突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的KRAS突变亚型之一，在亚洲人群中的发病率约为1.4%-4.3%，而在欧美人群中则为8.9%-19.5%，差异显著。从临床特征来看，KRAS G12C突变NSCLC主要发生于吸烟人群，病理类型以非鳞状NSCLC为主[1-2]。
目前，全球已有索托拉西布、阿达格拉西布、格索雷塞、氟泽雷塞、戈来雷塞、索西美雷塞及Divarasib等多款KRAS G12C抑制剂获批上市或公布阳性III期数据，但适应症均为至少接受过一线治疗的经治KRAS G12C突变NSCLC，且均为附条件批准。既往研究数据显示，KRAS G12C抑制剂单药治疗中位无进展生存期（PFS）约为5.6-9.7个月，客观缓解率（ORR）为28%-50%，疗效尚不足以支持其作为单药用于一线治疗[3-7]。
确证性III期研究如CodeBreaK-200显示，索托拉西布对比多西他赛在总生存期（OS）方面无显著获益；KRYSTAL-12研究中，阿达格拉西布虽在PFS和ORR方面获益显著，但OS尚未成熟[8-9]。
值得关注的是，Kracendo-1研究最新结果显示，Divarasib在既往经治KRAS G12C突变晚期NSCLC中，对比索托拉西布或阿达格拉西布，PFS和OS均达到临床意义和统计学显著改善，展现出同类最佳的潜力。然而，即使是最新一代KRAS G12C抑制剂，其单药一线应用的疗效仍存在显著提升空间[10]。
在此基础上，多种一线联合策略的早期研究已显示出积极的抗肿瘤信号，包括KRAS G12C抑制剂联合化疗、联合SHP2抑制剂、联合表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂及联合免疫检查点抑制剂等，部分已成功推进至III期阶段[11-15]。宋正波教授强调，尽管这些探索方向前景可期，但如何实现疗效最大化与毒性最小化的平衡仍是临床亟待解决的关键问题。
FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂的协同机制与临床前基础
宋正波教授在报告中系统阐释了FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂的科学逻辑。FAK处于多条促癌信号通路的交汇节点，通过其激酶活性和支架功能，同时在肿瘤细胞层面调控存活、增殖、迁移、侵袭及凋亡抵抗，在肿瘤微环境层面驱动免疫逃逸与纤维化屏障形成。临床前研究表明，RAS抑制剂耐药与FAK异常活化密切相关。KRAS G12C抑制剂单药治疗后，肿瘤细胞可通过FAK-YAP信号通路的代偿性激活产生适应性耐药，FAK抑制剂的加入旨在阻断该代偿通路，协同抑制肿瘤生长、增殖、侵袭及免疫逃逸，同时调节肿瘤微环境。
具体而言，FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂可从三个层面发挥协同效应：一是在肿瘤细胞层面直接抑制FAK-YAP促肿瘤信号通路；二是在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）层面，通过抑制CAF异常活化造成的肿瘤纤维化屏障，改善药物渗透；三是在肿瘤免疫微环境层面，转变免疫抑制性肿瘤微环境，增强免疫原性细胞死亡（ICD）。基于该机制逻辑，FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂有望成为一种覆盖肿瘤细胞、微环境和免疫应答的多维度协同治疗策略[16]。
FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂一线治疗NSCLC临床研究解读
宋正波教授主要报告了一项由其团队牵头，联合国内多家中心共同完成，Ib/II期临床试验（NCT06166836），旨在评估高选择性FAK抑制剂Ifebemtinib联合格索雷塞在KRAS G12C突变NSCLC一线治疗中的安全性、耐受性及抗肿瘤活性[17]。
研究设计与患者基线特征
研究采用改良“3+3”剂量爬坡设计。Ib期剂量确证阶段入组6例晚期KRAS G12C突变NSCLC患者，给予Ifebemtinib（100 mg每日一次）联合格索雷塞（600 mg每日两次）治疗，未观察到剂量限制性毒性（DLT），确定该剂量为II期推荐剂量（RP2D）。
II期剂量扩展阶段的队列B为单臂研究，共纳入33例一线KRAS G12C突变NSCLC患者。患者中位年龄65岁，男性占94%，ECOG体能状态评分（ECOG PS）为1者占91%，IV期患者占81.8%。31例患者具有疗效可评估数据。33例患者中52%具有基线PD-L1表达水平检测数据（PD-L1<1%占18%、1%-49%占18%、≥50%占15%）。所有入组患者均既往未接受过系统治疗。
疗效数据
截至2025年9月16日（中位随访21.5个月），在意向治疗（ITT）人群中，确认的ORR为82%（95% CI：64.5-93.0）。在31例疗效可评估患者中，确认ORR为87%（95% CI：70.2-96.4），所有可评估患者均观察到靶病灶较基线缩小。中位缓解持续时间（DoR）尚未达到（95% CI：15.2-未达到）。中位PFS为22.3个月（95% CI：9.6-未达到），12个月和18个月PFS率分别为67.9%和58.2%。中位总生存期（OS）为27.8个月（95% CI：27.8-未达到），12个月和24个月OS率分别为75.8%和69.7%。更新数据显示（截至2026年1月4日，中位随访24.9个月），中位OS尚未达到（95% CI：27.8-未达到）。
宋正波教授特别指出，该方案在各PD-L1表达亚组中均观察到了高缓解率：PD-L1<1%组、1%-49%组和≥50%组的ORR分别为83%、83%和100%，提示该方案疗效不受PD-L1表达状态影响。
这一特征与现有标准免疫联合化疗方案形成显著差异——后者在PD-L1低表达及STK11/KEAP1共突变人群中疗效有限。该联合方案可有效覆盖免疫治疗获益受限的患者群体，提供了一种差异化的治疗选择。
安全性特征
患者治疗暴露充分，两药中位治疗时间均约20.5个月。所有患者均报告了治疗期间不良事件（TEAE），但绝大多数为1-2级，3-4级TEAE发生率为33%，其中与研究药物相关的3-4级治疗相关不良事件（TRAE）为24%。2例导致死亡的不良事件分别为COVID-19肺炎和颅内出血，经评估均与研究药物无关。严重不良事件（SAE）发生率为27%。
注：*AESI-蛋白尿定义为24小时尿蛋白定量24小时蛋白尿≥2g或UPCR≥2；
常见TEAE包括蛋白尿（73%）、腹泻（70%）、贫血（55%）等，多数可控。剂量调整以暂停给药为主，Ifebemtinib与格索雷塞减量率分别为42%和3%。宋正波教授特别指出，联合用药后ALT（30% vs 53%）和AST（30% vs 43%）升高发生率较格索雷塞单药历史数据显著降低，且未观察到≥3级肝酶升高，提示FAK抑制剂可能在一定程度上减轻KRAS G12C抑制剂的肝脏毒性。
注：#蛋白尿为grouped PT term，包括白蛋白尿、蛋白尿、尿蛋白阳性、尿白蛋白阳性、尿白蛋白/肌酐比值升高，尿蛋白/肌酐比值升高
生物标志物探索与转化医学分析
在30例具有基线循环游离DNA（cfDNA）测序数据的患者中，67%检出外周血KRAS G12C突变。在18例具有配对治疗前后cfDNA样本的患者中，100%观察到KRAS G12C变异等位频率（VAF）下降，83%达到完全清除，提示该方案的深层分子应答特征与高临床缓解率相吻合。
基线共突变状态分析显示，TP53突变患者（n=13）的ORR为77%，而TP53野生型患者（n=17）为94%，中位PFS分别为14.2个月和尚未达到；STK11突变患者（n=5）的ORR为100%，但中位PFS有缩短趋势（7.6个月）。此外，在疾病进展时检测到KRAS G12C VAF反弹及RAS/PI3K等通路新发突变，为后续耐药机制研究提供了线索。
同时，该联合策略在结直肠癌（CRC）中同样得到了验证：在KRAS G12C突变CRC患者中，Ifebemtinib联合格索雷塞组确认ORR为44.4%（vs 单药16.7%），中位PFS为8.4个月（vs 单药4.0个月，HR=0.47），中位OS为16.4个月（vs 单药7.8个月，HR=0.44），进一步支持了FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂在RAS突变实体瘤中的广泛协同价值。
III期确证性研究布局与展望
基于上述积极结果，宋正波教授介绍了正在推进中的确证性III期研究（IN10018-023，NCT07174908）。该研究计划入组约300例一线KRAS G12C突变非鳞状NSCLC患者（PD-L1<50%），按1:1随机分配至Ifebemtinib联合格索雷塞组或替雷利珠单抗联合铂类和培美曲塞组。主要终点为盲态独立中央评审（BICR）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估的PFS。研究计划在全国约90家研究中心开展，目前已启动43家，组长单位为上海市胸科医院和浙江省肿瘤医院。
宋正波教授在报告最后总结指出，Ifebemtinib联合格索雷塞作为一种全口服、去化疗的双靶向方案，在KRAS G12C突变NSCLC一线治疗中展现了令人鼓舞的疗效和可控的安全性。该方案中位PFS达22.3个月，中位OS预期可超过3年，显著优于KRAS G12C抑制剂单药历史数据。安全性方面，毒性谱与化疗或免疫治疗不同，未增加肝毒性风险，转氨酶升高均为1-2级。全口服方案亦有助于提高治疗可及性和患者依从性。随着III期确证性研究的推进，该双靶联合方案有望为KRAS G12C突变NSCLC患者的一线治疗提供一种有效的去化疗新选择。
专家简介
宋正波 教授
浙江省肿瘤医院
主任医师，特聘研究员，博士生/博士后导师
浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任
中国科学院杭州医学研究所生物治疗与组学中心副主任
国际药物信息学会（DIA)中国顾问委员会委员
中国抗癌协会免疫治疗专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会常务委员
中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常务委员
中国抗癌协会纵膈肿瘤专委会常务委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息专委会委员
中国抗癌协会中西整合肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复专委会委员
中国临床肿瘤学会药物安全管理委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤康复与支持学组委员
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗专委会副主委
浙江省抗癌协会靶向与细胞治疗专委会副主委
浙江省抗癌协会癌症康复与姑息专委会副主委
发表第一作者/通讯作者SCI论文150篇, 代表性成果发表在Cancer Discovery、Lancet Oncology、Lancer Respiratory Medicine等杂志。ASCO/ESMO口头报告4项。主编肺癌专著3部。主持肺癌相关国家自然基金3项、中科院先导A课题1项、省重大项目2项。牵头国际国内多中心注册临床研究40余项。研究成果获得2015、2018、2020年浙江省科技进步奖。目前主要从事胸部肿瘤(包括肺癌、食管癌、纵膈肿瘤等）早期临床研究。
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