泌尿肿瘤的系统治疗正经历从经验用药向机制驱动、精准分层与全程管理的深刻转变。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的免疫排斥微环境，是影响免疫检查点抑制剂疗效的重要因素；在尿路上皮癌领域，抗体偶联药物（ADC）联合免疫治疗正从晚期一线持续向围术期前移；对于Von Hippel-Lindau（VHL）综合征，罕见病规范化管理与HIF-2α抑制剂的应用也在改变传统的多器官干预路径。新机制与新方案不断拓展治疗边界，如何识别优势获益人群、动态评估疗效，并为进展患者合理衔接后续治疗，已成为临床实践亟待回答的关键问题。《肿瘤瞭望·泌尿时讯》特邀复旦大学附属华东医院张海梁教授接受专访，围绕肾癌免疫耐药机制、尿路上皮癌与VHL综合征诊疗进展，以及系统治疗的精准选择和全程衔接，分享最新研究发现与临床思考。
编者按：泌尿肿瘤的系统治疗正经历从经验用药向机制驱动、精准分层与全程管理的深刻转变。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的免疫排斥微环境，是影响免疫检查点抑制剂疗效的重要因素；在尿路上皮癌领域，抗体偶联药物（ADC）联合免疫治疗正从晚期一线持续向围术期前移；对于Von Hippel-Lindau（VHL）综合征，罕见病规范化管理与HIF-2α抑制剂的应用也在改变传统的多器官干预路径。新机制与新方案不断拓展治疗边界，如何识别优势获益人群、动态评估疗效，并为进展患者合理衔接后续治疗，已成为临床实践亟待回答的关键问题。《肿瘤瞭望·泌尿时讯》特邀复旦大学附属华东医院张海梁教授接受专访，围绕肾癌免疫耐药机制、尿路上皮癌与VHL综合征诊疗进展，以及系统治疗的精准选择和全程衔接，分享最新研究发现与临床思考。
破解免疫耐药之谜：空间多组学揭示肿瘤“蛋壳结构”屏障
01
您团队近期开展的一项研究利用空间多组学技术发现，在部分透明细胞肾细胞癌中，POSTN阳性成纤维细胞与APOE阳性巨噬细胞共同构筑免疫屏障，将T细胞阻隔在肿瘤外，进而导致免疫治疗耐药。这项转化研究对于理解肾癌免疫耐药机制、优化现有免疫治疗策略，带来了哪些重要启示？
张海梁 教授：这是一项聚焦免疫耐药核心机制的基础转化研究。我们发现，在部分ccRCC中，POSTN⁺癌症相关成纤维细胞（CAFs）与APOE⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）相互交织，在肿瘤边缘形成类似“蛋壳”的免疫屏障。可以将其形象地比作一枚鸡蛋：肿瘤是“蛋黄”，POSTN⁺ CAFs与APOE⁺ TAMs共同构成包裹其外的“蛋壳”。
这层“蛋壳”会将T细胞、B细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞（DC细胞）等参与抗原呈递与免疫杀伤的细胞阻隔在肿瘤外，使其难以浸润肿瘤内部。PD-1/PD-L1及CTLA-4抑制剂发挥作用的关键前提，是效应免疫细胞能够进入肿瘤微环境并被重新激活；一旦浸润受阻，即使解除免疫抑制信号，也难以充分形成有效的抗肿瘤杀伤。因此，“蛋壳结构”可能是导致免疫治疗耐药的重要机制。
那么，“蛋壳结构”是如何形成的？并非所有CAFs都表达POSTN，具有特殊分泌功能的POSTN⁺ CAFs可分泌多种细胞因子，诱导并招募APOE⁺ TAMs在肿瘤周围聚集。两类细胞持续进行双向交流，使基质与髓系细胞屏障不断强化，最终形成致密的“蛋壳结构”。与此同时，TGF-β等免疫抑制信号进一步削弱效应T细胞的浸润与功能。因此，即使应用PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂，如果免疫细胞无法进入肿瘤核心，治疗效应仍会受到明显限制。
这一发现的临床转化价值主要体现在两个方面：
第一，POSTN⁺ CAFs与APOE⁺ TAMs在肿瘤组织中的富集，可能提示更显著的免疫排斥特征，并与较差预后及免疫检查点阻断疗效不佳相关。未来若能建立标准化检测方法，这一微环境特征有望作为现有指标的补充，帮助识别原发耐药风险较高的患者。不过，该结论仍需在更大规模、前瞻性队列中验证，目前尚不能直接替代临床决策。
第二，靶向POSTN相关通路有望逆转免疫耐药。研究显示，干预该通路可重塑巨噬细胞状态和基质屏障，并恢复CD8⁺ T细胞浸润；与免疫检查点抑制剂联合时，抗肿瘤效应可进一步增强。这提示未来的治疗策略不应只着眼于“激活T细胞”，还可尝试先“拆除屏障”，再通过联合免疫治疗恢复杀伤效应。POSTN、APOE及其上下游信号均值得进一步开展药物转化研究。
系统治疗持续前移，重塑尿路上皮癌与VHL全程管理
02
结合本次报告，尿路上皮癌和VHL综合征目前分别有哪些值得临床重点关注的新变化？这些进展在改变治疗决策的同时，对患者筛选、疗效评估和长期随访提出了哪些新要求？
张海梁 教授：尿路上皮癌与VHL综合征的疾病属性不同，但两者均体现出一个共同趋势：系统治疗正从晚期挽救性治疗向更早阶段前移，并与器官保护、手术决策和长期管理更加紧密地融合。
首先来看尿路上皮癌领域的新进展。
在晚期尿路上皮癌方面，今年国际大会公布了EV-302研究3.5年随访数据。结果显示，ADC联合免疫治疗较化疗取得了显著的整体疗效优势：客观缓解率（ORR）超过化疗的两倍，无进展生存期（PFS）同样达到化疗的两倍以上，总生存期（OS）亦显著改善。基于这些证据，该方案已被中国临床肿瘤学会（CSCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲泌尿外科学会（EAU）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等指南纳入晚期尿路上皮癌一线治疗的核心推荐。可以说，一线治疗格局的改变，是当前尿路上皮癌药物治疗领域最重要的进步之一。
第二项重要进展是系统治疗向新辅助阶段前移。相关研究覆盖铂类不耐受和铂类适用的肌层浸润性膀胱癌患者。ADC联合免疫治疗无论与未接受新辅助治疗的对照策略相比，还是与铂类适用患者接受4个周期GC方案的新辅助化疗相比，均显示出突破性潜力：无事件生存期（EFS）和缓解相关指标均明显改善，病理完全缓解率（pCR）尤其值得关注，在中国人群中可达到约40%。
上述进展正在推动治疗理念发生三方面转变：
第一，晚期尿路上皮癌的一线治疗正由传统化疗转向ADC联合免疫。虽然这一策略已在部分大型中心广泛开展，但在偏远地区及地市、县域医疗机构，指南更新的传播和临床应用仍需加强。未来既要持续开展指南推广与规范化培训，也要进一步提升药物的可及性与可负担性。目前，价格仍是限制临床应用的重要因素；期待同类药物不断丰富、支付保障持续完善，让更多患者能够从新方案中获益。
第二，新辅助治疗的应用比例有待进一步提高。我国临床开展新辅助治疗的积极性相对较高，约有30%～40%的患者已经接受相关治疗；从循证证据和潜在获益看，理论上可能有80%～90%的患者需要考虑新辅助治疗。过去，新辅助治疗主要依赖化疗，部分患者因肾功能不佳、顺铂不耐受或个人意愿而无法接受。ADC联合免疫的总体耐受性与术前应用前景，使更多患者有机会接受新辅助治疗；但仍需充分评估免疫治疗禁忌证、合并症和个体风险。适用人群和药物可及性的扩大，有望进一步推动围术期治疗理念更新。
第三，约30%～40%的患者在新辅助治疗后可达到病理完全缓解（pCR），为器官保留带来新的想象空间。对于经诱导治疗达到深度缓解的患者，未来或有机会在严格筛选和密切随访的前提下，探索膀胱或肾脏保留策略，而非一律接受根治性切除。当然，这一方向仍需更多前瞻性研究加以验证。
以上是尿路上皮癌领域正在改变临床决策的重要进展。下面再谈VHL综合征。
VHL综合征的进展，我认为主要体现在两方面。第一，随着VHL综合征纳入我国罕见病目录，上海等地正在持续完善相关管理体系。围绕预防、筛查、诊断、治疗与综合随访管理，罕见病全程管理框架逐步建立，各环节相互衔接、缺一不可。尽管相关工作仍处于起步阶段，但随着资源投入和体系建设不断加强，VHL综合征的管理与随访有望更加人性化、系统化和规范化。
第二，VHL综合征迎来了针对致病通路的系统治疗选择——HIF-2α抑制剂贝组替凡。中国人群的LITESPARK-015研究数据值得关注：客观缓解率接近80%，疾病控制率达到98%，疾病控制持续时间超过22个月。综合来看，这一药物为VHL综合征，尤其是伴肾癌表现患者的整体疾病控制带来了重要突破，并有望显著减少多器官、反复手术的需求，包括肾肿瘤切除、视网膜肿瘤激光治疗、脑或脊髓血管母细胞瘤手术、胰腺神经内分泌肿瘤手术，以及肾上腺或腹膜后嗜铬细胞瘤手术等。相关数据提示，手术干预需求可减少60%以上；由此带来的医疗资源节约同样具有重要价值。
因此，以“防、筛、诊、治、康”为核心的全程管理体系，加上新型药物的应用，正在共同推动VHL综合征整体诊疗水平提升。
以分子分型与动态再评估，优化治疗选择和后线衔接
03
随着免疫治疗、ADC及其他新型系统治疗方案不断进入临床实践，您认为应如何更好地识别优势获益人群，并优化不同治疗方式之间的衔接？对于初始治疗获得疾病控制、随后出现进展的患者，后续治疗应重点考虑哪些因素？
张海梁 教授：精准治疗首先要正视肿瘤的异质性。以晚期肾癌为例，靶向治疗、免疫治疗及其联合方案均具有明确价值，但目前仍缺乏一种能够适用于所有患者、直接决定是否加用免疫治疗的成熟单一生物标志物。因此，现阶段需要将临床分层与分子研究结合，而不能仅依赖某一项检测结果。
我们团队也在开展相关基础研究，虽然尚未进入常规临床应用，但已发现一些可能提示免疫治疗获益的指标，包括免疫分型。在透明细胞肾细胞癌中，我们基于蛋白质组学等多组学分析，将患者分为GP1、GP2、GP3三种亚型，其中GP1呈现免疫“热肿瘤”特征，提示这类患者可能更适合包含免疫治疗的方案。此外，在靶向治疗队列中，我们发现部分患者对靶向治疗原发耐药、对免疫治疗可能敏感，且预后相对较差。这类患者若初始仅接受靶向治疗，可能并非最优选择，更应考虑联合免疫治疗。
在非透明细胞肾癌中，我们也进行了相应分型。对于TFE3基因转位肾癌，部分患者可能需要在靶向治疗基础上联合免疫治疗；在集合管癌和肾髓质癌中，我们则开展了免疫微环境结构检测。以肾髓质癌为例，研究提示CCL19可能有助于判断肿瘤恶性程度及免疫治疗响应，是一个值得进一步验证的潜在预测指标。
我们还开展了二线治疗相关研究。该研究始于我在复旦大学附属肿瘤医院工作期间，探索呋喹替尼联合信迪利单抗用于一线靶向治疗失败患者的二线治疗。结果显示，这一方案在二线人群中获得了接近一线治疗水平的整体疗效，数据令人鼓舞，未来有望为指南更新和临床决策提供新的依据。
对于一线治疗后进展的患者，首先要分析进展原因。我们提倡在条件允许时进行再次取样，并开展基因检测或更深入的多组学检测，以厘清耐药机制、重新进行分型。在此基础上，进一步判断后续应以靶向治疗、免疫治疗为主，还是选择新的联合方案，例如仑伐替尼联合PD-1抑制剂，或安罗替尼联合依维莫司。通过动态再评估和分层，有望提高后续治疗选择的针对性。
此外，我们正在探索基于三级淋巴结构指导二线治疗选择：若患者存在阳性或成熟的三级淋巴结构，后续可能更适合加入免疫治疗；若缺乏三级淋巴结构或结构尚不成熟，则可考虑双重靶向治疗。这一策略仍处于临床研究阶段，尚未形成定论，目前只能说是一个值得验证的研究假设。
总结
张海梁教授的分享贯通基础转化与临床实践：从空间多组学揭示肾癌免疫耐药的“蛋壳结构”，到POSTN作为潜在预后标志物与治疗靶点的双重价值；从ADC联合免疫在尿路上皮癌晚期一线及新辅助阶段的突破，到HIF-2α抑制剂为VHL综合征带来的多器官治疗新选择；再到基于多组学分型与三级淋巴结构的精准分层和序贯治疗探索。以机制研究为起点，以患者获益为落点，系统治疗的精准化、个体化与全程化，正成为泌尿肿瘤诊疗的重要发展方向。
张海梁 教授
复旦大学附属华东医院泌尿外科主任
主任医师、博士生导师、复旦大学克卿书院导师
上海市医学会泌尿外科专科分会委员
上海抗癌协会泌尿肿瘤专委会副主任委员
上海抗癌协会理事
CSCO前列腺癌专委会委员
CSCO肾癌专委会委员
CUA临床研究学组委员
CUDA上尿路尿路上皮癌学组委员
中国老年保健协会泌尿系统肿瘤慢病管理分会秘书长
中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会委员
中国抗癌协会整合前列腺癌委员会委员
中国抗癌协会遗传肿瘤协作组委员
中国医疗保健国际交流促进会委员
Journal of the National Cancer Center 客座编辑；
Phenommics、老年医学与保健、中华肿瘤杂志、肿瘤防治研究、现代泌尿外科杂志编委
以第一或通讯作者在 Molecular Cancer、European Urology、Journal of the National Cancer Center、Nature Communications、Advanced Science、Cancer Research 等期刊发表 SCI论文 80 余篇，H-index 达 40，研究成果单篇最高他引 350 余次