抗体偶联药物（ADC）可通过识别肿瘤细胞表面抗原，将细胞毒性载荷相对选择性地递送至肿瘤组织，是近年来抗肿瘤新药研发的重要方向。针对TROP2、HER2等靶点的ADC已陆续获批用于肺癌，正在改变相关患者的治疗格局。近日，《The Lancet Oncology》（《柳叶刀·肿瘤学》）在线发表上海市胸科医院呼吸与危重症医学科团队的最新研究成果，报道了Nectin-4靶向ADC SHR-A2102在既往接受过治疗的晚期实体瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。上海市胸科医院呼吸与危重症医学科副主任钟润波教授为论文第一作者，科主任钟华教授为通讯作者，上海市胸科医院为第一作者和通讯作者单位。
编者按：抗体偶联药物（ADC）可通过识别肿瘤细胞表面抗原，将细胞毒性载荷相对选择性地递送至肿瘤组织，是近年来抗肿瘤新药研发的重要方向。针对TROP2、HER2等靶点的ADC已陆续获批用于肺癌，正在改变相关患者的治疗格局。近日，《The Lancet Oncology》（《柳叶刀·肿瘤学》）在线发表上海市胸科医院呼吸与危重症医学科团队的最新研究成果，报道了Nectin-4靶向ADC SHR-A2102在既往接受过治疗的晚期实体瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。上海市胸科医院呼吸与危重症医学科副主任钟润波教授为论文第一作者，科主任钟华教授为通讯作者，上海市胸科医院为第一作者和通讯作者单位。
研究介绍
研究背景
Nectin-4是免疫球蛋白超家族中nectin细胞黏附分子家族的成员之一，在正常成人组织中的表达相对有限，而在尿路上皮癌、肺癌和乳腺癌等多种实体瘤中可呈高表达。既往研究提示，Nectin-4异常表达可能参与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及血管生成，其高表达在部分肿瘤中与不良预后相关，因此成为具有潜力的治疗靶点。SHR-A2102是一种靶向Nectin-4的ADC，由全人源IgG1单克隆抗体通过可裂解肽连接子偶联DNA拓扑异构酶I抑制剂载荷构成。临床前研究显示，该载荷具有较强的细胞毒性和膜通透性，使SHR-A2102在杀伤Nectin-4阳性肿瘤细胞的同时，有望通过旁观者效应作用于邻近肿瘤细胞。本项I期临床试验旨在评估SHR-A2102在多种晚期实体瘤中的安全性、初步抗肿瘤活性和药代动力学特征。
研究方法
这项多中心、单臂I期试验在中国39家医院开展，包括剂量递增、药代动力学扩展和疗效扩展三个阶段。纳入≥18岁、ECOG体能状态评分为0或1、经组织学确诊的不可切除局部晚期或转移性实体瘤患者；患者须在标准治疗后进展或不耐受，或无可用的标准治疗。疗效扩展阶段按瘤种及分子特征设置多个队列。NSCLC进一步分为EGFR突变非鳞状、无已知可靶向基因改变的非鳞状、其他已知可靶向基因改变的非鳞状、鳞状及Nectin-4阴性等亚组；此外还包括激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌、食管鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌和其他实体瘤队列。既往治疗方面，无已知可靶向基因改变的非鳞状NSCLC患者须接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂化疗（联合或序贯）；存在可靶向基因改变的NSCLC患者须至少接受过一种已获批的相应靶向治疗。剂量递增采用贝叶斯最优区间（BOIN）设计，共设置5个剂量水平（2、4、6、8和10 mg/kg，每3周一次）。主要终点为安全性、剂量限制性毒性、最大耐受剂量和II期推荐剂量。
研究结果
2023年4月17日至2025年2月20日，共395例患者入组并接受治疗，其中包括197例非小细胞肺癌（NSCLC）、32例激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌、36例三阴性乳腺癌、77例食管鳞状细胞癌、26例头颈部鳞状细胞癌和27例其他实体瘤患者。
截至2025年6月20日数据截止时，中位随访时间为7.2个月（四分位距4.7-9.7）。基于剂量递增阶段的数据，选择6 mg/kg（n=10）和8 mg/kg（n=11）进入药代动力学扩展阶段。
基线特点
安全性：在剂量递增阶段，10 mg/kg剂量组发生1例剂量限制性毒性（4级血小板计数降低），未达到最大耐受剂量。全体患者平均相对剂量强度为91.7%，各队列平均值范围为87.2%-98.6%。
389例（98%）患者至少发生1次治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是血液学事件（贫血、白细胞计数降低和中性粒细胞计数降低）以及胃肠道事件（恶心和食欲减退）。212例（54%）患者发生3-4级TRAE，最常见的是中性粒细胞计数降低（118例[30%]）、白细胞计数降低（75例[19%]）和贫血（69例[17%]）。4例（1%）患者发生治疗相关间质性肺病（1级、2级各1例，3级2例）。79例（20%）患者因TRAE减量，最常见原因为中性粒细胞计数降低；28例（7%）患者因TRAE停药。98例（25%）患者发生治疗相关严重不良事件（SAE），最常见为肺炎（21例[5%]）。2例（<1%）患者发生治疗相关死亡，死因为肺栓塞和肺炎。
安全性数据
在无可靶向基因改变的非鳞状NSCLC、鳞状NSCLC和头颈部鳞状细胞癌中，8 mg/kg剂量组的ORR高于6 mg/kg剂量组。在3个主要NSCLC疗效队列中，EGFR突变非鳞状NSCLC（n=63）、无可靶向基因改变的非鳞状NSCLC（n=52）和鳞状NSCLC（n=62）的ORR分别为46%、17%和16%，DCR分别为86%、65%和90%，中位PFS分别为8.5个月、7.3个月和5.0个月。基于安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的综合评估，8 mg/kg被选为无可靶向基因改变的非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC的II期推荐剂量。
疗效数据
研究结论
SHR-A2102呈现出与其DNA拓扑异构酶I抑制剂载荷相符的安全性特征，并在既往接受过抗肿瘤治疗的多种晚期实体瘤患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。研究在不同瘤种中识别出具有活性的剂量范围。目前多项研究正在开展，以进一步评估SHR-A2102单药或联合治疗在晚期实体瘤中的疗效和安全性。
研究者解读
抗体偶联药物是当前抗肿瘤药物研发的重要方向，多款药物已获批用于肺癌、乳腺癌和尿路上皮癌等，正在改变临床实践。TROP2、B7-H3、HER2、DLL3等均为当前热门靶点。Nectin-4靶向ADC已在尿路上皮癌中取得成功，但其在肺癌等其他实体瘤中的临床证据仍相对有限。理想的ADC靶点通常应在肿瘤组织中较高表达、在正常组织中表达有限，从而提高肿瘤选择性并拓宽治疗窗；但ADC的临床表现还受抗体、连接子、载荷、旁观者效应及药代动力学等多因素共同影响。既往研究提示Nectin-4异常表达可能参与肿瘤发生发展，这使其兼具靶向递送价值和一定的生物学意义。SHR-A2102采用Nectin-4靶向抗体、可裂解连接子和DNA拓扑异构酶I抑制剂载荷。本研究是较早系统评估新型Nectin-4 ADC在多种晚期实体瘤（包括NSCLC）中安全性和初步抗肿瘤活性的大样本I期研究之一。
SHR-A2102在EGFR突变非鳞状NSCLC队列中显示出较好的抗肿瘤活性。对于EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者，含铂双药化疗仍是重要选择之一，但总体疗效有限。本研究中该队列ORR为46%，中位PFS为8.5个月，提示SHR-A2102具有进一步开发潜力；但本研究为单臂I期试验，仍需后续大样本随机对照研究验证。此外，各瘤种队列样本量仍有限，研究仅纳入中国患者，随访时间较短，且总生存数据尚未成熟。当前国内针对EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变非鳞状NSCLC，已获批的后续治疗选择包括芦康沙妥珠单抗单药、依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂，以及信迪利单抗联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂；对于伴MET扩增者，奥希替尼联合赛沃替尼亦已获批。不同方案的适用人群和既往治疗要求并不完全相同，临床选择需结合获批适应证、耐药机制、分子特征及患者临床状况综合判断。
钟华 教授
上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科主任
主任医师
博士研究生导师
国家自然科学基金评审专家
中华医学会生物免疫学会理事会理事
CSCO非小细胞肺癌委员
上海市抗癌协会第八届理事会理事
上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书
中国临床肿瘤协会会员
美国肿瘤临床协会会员等学术职务
以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究
主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项
多次获得：
中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”
钟润波 教授
上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科 主任医师
医学博士，硕士生导师
中国医药教育协会肿瘤转移专委会常委
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会秘书长
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病专委会副主委
国家临床医学研究中心 中国呼吸肿瘤协作组常委
上海市科学技术普及志愿者协会健康科普分会肿瘤健康管理与科普专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤精准诊疗专业委员会委员
上海市医学会肿瘤靶分子专科分会委员兼秘书
上海市医学会呼吸肺癌学组委员
《中华肿瘤杂志》通信编委
《临床与病理杂志》中青年编委
参考文献：
Zhong R, Hong H, Yan M, et al. SHR-A2102, a nectin-4 directed antibody-drug conjugate, in patients with pretreated advanced solid tumours: a multicentre, single-arm, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2026;27(9):1146-1157. doi:10.1016/S1470-2045(26)00238-X.