免疫治疗在子宫内膜癌中的应用日新月异，但临床实践中一个高频难题始终缺乏直接答案——对于手术完全切除、术后无残留的Ⅲ期患者，辅助化疗阶段到底该不该加免疫治疗？ASCO Daily News近期采访了Jessica St. Laurent博士和Emily Miller博士，两位专家从分子分型出发，给出了基于现有证据的清晰路径。
编者按：免疫治疗在子宫内膜癌中的应用日新月异，但临床实践中一个高频难题始终缺乏直接答案——对于手术完全切除、术后无残留的Ⅲ期患者，辅助化疗阶段到底该不该加免疫治疗？ASCO Daily News近期采访了Jessica St. Laurent博士和Emily Miller博士，两位专家从分子分型出发，给出了基于现有证据的清晰路径。
Dr. Jessica St. Laurent（左），Dr. Emily Miller（右）
多项Ⅲ期研究已经为PD-1/PD-L1抑制剂联合卡铂+紫杉醇在晚期和复发性子宫内膜癌中的应用奠定了坚实地位。然而，在临床实践中，一个更为具体的问题正频繁困扰着肿瘤科医生：对于那些接受了完全手术切除、术后影像学未见残留病灶的Ⅲ期子宫内膜样癌患者，辅助化疗阶段是否也应加用免疫治疗？对此，St. Laurent博士和Miller博士给出了一个核心判断——这个问题的答案不在分期里，而在分子分型报告里。
dMMR：获益明确，应当考虑
在RUBY、NRG-GY018、DUO-E和AtTEnd等系列研究中，有一个发现高度一致：化疗基础上加用PD-1抑制剂的最大获益群体始终是dMMR/MSI-H肿瘤患者，其无进展生存和总生存的改善持久而显著，而这一优势在pMMR人群中则表现得相对有限（表1）。但两位专家同时指出了一个关键局限——上述研究在设计上对大多数Ⅲ期亚组要求存在可测量或可评估的残留病灶，因此其结论不能直接平移至完全切除的患者群体。
表1. 指导Ⅲ期子宫内膜样癌无残留病灶术后辅助免疫治疗决策的关键临床研究
针对这一特定人群，KEYNOTE-B21研究提供了目前最贴切的证据。该研究专门入组了术后无残留病灶的Ⅲ-Ⅳ期患者，结果显示，虽然辅助帕博利珠单抗在整体人群中未改善无病生存期，但预设亚组分析清楚显示dMMR患者有明确获益。St. Laurent博士指出，这一发现正是当前NCCN指南建议在术后dMMR Ⅲ期子宫内膜样癌中考虑帕博利珠单抗联合化疗的依据。此外，Miller博士补充道，RUBY研究也纳入了无论有无可测量病灶的ⅢC2期患者，为dMMR在该亚期中的应用提供了额外支持。
pMMR：证据不足，不推荐常规使用
对于pMMR患者，两位专家的态度更为审慎。
“检查点抑制剂需要依赖肿瘤新抗原激活T细胞，而这一过程被认为与残留肿瘤的存在密切相关。”Miller博士解释道。来自可切除黑色素瘤的数据也支持这一逻辑——接受新辅助+辅助帕博利珠单抗的患者，结局优于仅接受辅助治疗者。
在pMMR子宫内膜癌中，突变负荷低，免疫微环境的免疫原性本就弱于dMMR型。手术完全切除后，残余的肿瘤抗原进一步减少，免疫治疗的潜在获益可能被大幅削弱。KEYNOTE-B21中pMMR亚组所呈现出的趋势信号，在两位专家看来，正是给临床医生的一个提醒——不要在这一群体中常规添加免疫治疗。在获益尚不明确的情况下，免疫相关不良事件、肝毒性和治疗中断所带来的临床风险，必须被严肃地纳入决策考量。
分子分型：远不止MMR
两位专家强调，MMR状态只是第一步。全面的分子分型应进一步细化治疗策略：POLE超突变型，预后极好，当前临床试验的方向已转向“降阶梯”而非叠加治疗；TP53突变型，在完全切除术后无任何Ⅲ期数据支持PD-1抑制剂使用，相关研究（如NRG-GY035及RAINBO项目）正在探索抗血管生成药物和PARP抑制剂在这一免疫“冷”亚组中的价值。
St. Laurent博士最后总结道，这些进展反复印证了一个趋势：分子分型在子宫内膜癌中已从“可选”变为“必选”，其检测结果直接决定了治疗路径的走向。
结论
MMR检测在这一患者群体中是不可或缺的，也是辅助免疫治疗决策的基石。对于dMMR的Ⅲ期子宫内膜样癌患者，各亚期均有免疫治疗的支持依据，药物选择可结合亚分期和指南推荐；而对于pMMR且术后无残留的Ⅲ期患者，不应在临床试验之外常规加用免疫治疗。
两位专家一致呼吁，将分期明确、完全切除的患者纳入前瞻性临床试验，依然是当前最值得推进的方向。