在既往经验中，血小板主要参与止血过程，并且对促进肝脏再生也有积极作用，血小板生成素（thrombopoietin, TPO）则被视为调控血小板生成的关键因子，而重组人血小板生成素（rhTPO）是与内源性TPO结构高度一致的生物制剂。随着研究的深入，科学家们发现TPO在“肝脏保护”中同样扮演着复杂且重要的角色。从最初的偶然发现，到动物实验的验证，再到机制的深入解析，以及临床和转化研究，血小板与TPO的“肝保护”作用研究走过了二十余年的探索历程。本文将循着这一时间脉络，系统回顾该领域的重要研究成果，为理解血小板与TPO在肝脏疾病中的多重作用提供全面视角。
在既往经验中，血小板主要参与止血过程，并且对促进肝脏再生也有积极作用，血小板生成素（thrombopoietin, TPO）则被视为调控血小板生成的关键因子，而重组人血小板生成素（rhTPO）是与内源性TPO结构高度一致的生物制剂。随着研究的深入，科学家们发现TPO在“肝脏保护”中同样扮演着复杂且重要的角色。从最初的偶然发现，到动物实验的验证，再到机制的深入解析，以及临床和转化研究，血小板与TPO的“肝保护”作用研究走过了二十余年的探索历程。本文将循着这一时间脉络，系统回顾该领域的重要研究成果，为理解血小板与TPO在肝脏疾病中的多重作用提供全面视角。
PART.1
早期体内外研究：TPO与肝病及肝保护的初步关联
血小板与肝脏疾病的早期探索可追溯至1988年，法国科学家M. E. Lafon等人[1]报道了3例接受了脾切除术的特发性血小板减少性紫癜患者，对其肝活检显示存在中央静脉周围的肝纤维化，窦周隙网络增多。当时尚无法解释导致这些患者肝纤维化的原因和机制，作者根据原发性髓样化生（agnogenic myeloid metaplasia，又称特发性骨髓纤维化）的类比，认为可能归因于血小板的大量破坏以及巨噬细胞的活化增强。在此后的许多研究中，科学界逐渐认识到血小板及其调控因子TPO在促进肝脏再生中的关键作用[2]，但其在肝脏疾病进展中的保护作用并未得到其他佐证。
直至1998年，Cardier JE等人[3]的研究首次突破了人们对TPO功能的传统认知。他们发现小鼠肝窦内皮细胞系（LEC-1）不仅表达TPO，还同时表达其受体c-mpl，这提示TPO可能通过自分泌或旁分泌机制在肝脏局部发挥作用。值得注意的是，该研究的体外实验显示，以4000 U/mL的剂量外源性补充TPO可显著促进LEC-1增殖，这一发现将TPO的功能从造血系统拓展至肝脏微循环稳态的维持领域，而且该研究中血小板和TPO的肝脏局部作用主要发生在肝窦及其内皮细胞，与十年前M. E. Lafon等人[1]报道的肝活检结果肝纤维化发生位置一致。血小板和TPO在肝脏保护乃至逆转肝脏病变中有哪些关键作用及其重要机制，在此后的研究得到了进一步拓展。
PART.2
不同模型的动物实验：TPO的肝保护作用验证和机制探索
在上述体内外研究初步观察所得结果的基础上，研究者进一步通过不同模型的肝损伤动物实验系统验证TPO的“肝保护”作用。2008年，Murata S等人[4]在二甲基亚硝胺（DMN）诱导的肝硬化大鼠模型中取得了进展。他们发现，单次注射TPO（10 μg/kg），可促进肝硬化大鼠70%肝切除术后的肝硬化肝脏再生，同时还可抑制肝纤维化、减少肝脏纤维化区域（图1、图2）。该研究在活体动物模型中证实了TPO的抗纤维化作用。
图1. TPO对肝纤维化改变的影响
图2. 血小板对肝脏再生及肝纤维化的影响
2009年，Eipel C等人[5]的研究从另一个角度揭示了TPO的保护作用。他们在GalN/LPS和肝脏缺血再灌注两种急性肝损伤模型中发现，外源性TPO虽不能改善微循环灌注，但能完全逆转血浆炎性标志物IL-6的升高，并减少caspase-3阳性的肝细胞数量。这表明TPO可能通过抑制炎症因子风暴和细胞凋亡通路来减轻继发性肝损伤。同年，Watanabe M等人[6]的研究在这一领域做出了系统性贡献。他们在CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型中发现，TPO或脾切除诱导的血小板增多可使胶原面积从1.94%降至1.21%，α-SMA阳性的肝星状细胞（HSC）数量显著减少。在分子机制层面，该研究揭示了血小板通过释放ATP/ADP，经外核苷酸酶转化为腺苷，激活HSC膜表面A2BR受体，升高细胞内cAMP水平，从而阻断TGF-β/Smad信号通路，抑制胶原I的合成。同时，他们还发现TPO干预后肝组织MMP-9 mRNA表达上调2.3倍，而TGF-β mRNA下降55%，胶原降解/合成比值显著升高，这为理解血小板促进纤维化逆转提供了新的视角。
2010年，Hisakura K等人[7]在猪扩大肝切除模型中的研究进一步提供了血小板/TPO发挥肝保护作用的直接证据。他们观察到，脾切除或TPO诱导的高血小板状态能够维持肝窦基底膜完整，Disse间隙无扩张，电镜下未见内皮脱落。相比之下，未给予脾切除或TPO诱导的对照组猪模型中出现广泛出血性坏死与胆栓（图3）。该研究从病理超微结构层面证实了血小板-TPO轴通过维护肝窦完整性而发挥肝脏保护作用。
图3. 射电镜：TPO给药组和脾切除组可观察到较为完整的肝窦基底膜[7]
近年来，这一领域的研究继续深化。2024年，Adelusi OB等人[8]在对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤模型中，使用TPO模拟肽JNJ-26366821进行干预，发现即使将给药时间延迟至损伤后6小时，仍能显著提升PCNA阳性肝细胞数量，缩小坏死面积。这一发现提示TPO具有独特的“晚期修复窗口”，为其临床应用提供了重要的时间窗依据。
PART.3
临床和转化研究：从实验室到病床旁的肝保护获益探索
随着基础研究的不断深入，血小板/TPO的肝保护作用研究开始走向临床验证。2007年，Okumoto K等人[9]通过检测不同肝病患者血清标志物，发现暴发性肝炎（FH）患者的TPO水平显著低于急性肝炎（AH）患者及健康对照组，且TPO水平与患者预后密切相关。这一发现为后续研究提供了重要的临床线索，提示TPO可能不仅是肝损伤的生物标志物，更可能参与肝损伤的修复过程。
2013年，Maruyama T等人[10]发表的一项非对照、非随机小样本临床研究，针对存在肝硬化（Child-Pugh A级或B级）和血小板减少（血小板计数：50 000/μL至100 000/μL之间）的慢性肝病患者，每周输注10个单位血小板浓缩物，持续治疗12周，尽管血小板计数未显著增加，但观察到肝功能显著改善，表现为输血后1个月和3个月时血清白蛋白水平升高，输血后9个月时血清胆碱酯酶浓度升高；同时，反映肝纤维化的血清透明质酸水平呈下降趋势。2015年，Han S等人[11]回顾性分析379例活体肝移植（LDLT）患者发现，术中输注＞6单位血小板可使术后2周肝再生率提高18.4%，且该获益独立于NAC（N-乙酰半胱氨酸）和4-MP（4-吗啉代吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲）等经典保肝药物；多变量分析显示，血小板输注是预测早期移植物存活的唯一相关变量。这项较大样本的回顾研究表明血小板可以通过限制缺血再灌注损伤而发挥肝脏保护作用。
除了输注血小板，外源性补充rhTPO可能是一种潜在的肝保护治疗策略。2019年，漯河市中心医院罗广立报道了一项小样本的前瞻性对照研究[12]，纳入36例慢性丙肝患者分别采用rhTPO或人重组白介素-11治疗，结果显示治疗前rhTPO组和对照组患者的肝功能指标无明显差异，而治疗后rhTPO组的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素均相较于对照组显著改善（表1）。2020年日本Ohkohchi N和国内研究团队合作，报道了一例82岁高龄的肝硬化患者接受rhTPO的长期治疗，不仅维持了血小板计数，且肝功能相关指标得到改善[13]。2025年天津市第三中心医院梁静等发表在World Journal of Gastroenterology发表了一项前瞻性开放标签研究[14]，纳入了70例严重血小板减少的慢加急肝衰竭（ACLF）患者，分别使用或不使用rhTPO治疗。研究结果显示在注射rhTPO后第14天，rhTPO组患者的终末期肝病模型评分（MELD）、白蛋白水平和国际标准化比值（INR）等反应肝功能的指标，均相较于基线显著改善；rhTPO组治疗7天后的肝细胞生长因子（HGF）浓度也相较于基线显著升高。
表1. TPO组和对照组治疗前后的肝功能变化[12]
在此临床研究基础上，该团队创新性地进一步将研究拓展至急性肝衰竭(ALF)模型系统探索rhTPO在ALF中的作用机制[15]。实验结果表明，rhTPO预处理可显著减轻大鼠肝组织坏死程度，提高肝重量指数，促进ALT和TBi等肝功能指标恢复（图4）。在肝再生能力方面，rhTPO组Ki-67与BrdU阳性肝细胞比例显著高于对照组（图5），表明其能有效促进肝细胞增殖。进一步的多组学分析揭示，rhTPO可能通过上调MAPK信号通路相关基因表达，并抑制IL-6等炎症因子释放，协同发挥肝保护与促再生作用。总之，该研究首次将血小板与肝再生的关联从现象观察推向分子机制层面，验证了rhTPO升板-再生双重调控的机制，填补了rhTPO在ALF治疗中作用研究的空白。
图4. 血小板生成素（TPO）处理后急性肝衰竭（ALF）大鼠的血清肝功能标志物变化趋势[15]
图5. 对照组和TPO处理组急性肝衰竭（ALF）模型大鼠肝脏组织在24小时时病理的变化[15]
PART.4
总结与展望
经过三十余年的探索，我们对血小板与TPO在肝脏保护中作用的理解已从最初的零星发现发展为初具雏形的理论框架。这些研究结果表明，血小板与TPO通过“封堵-抑炎-抗纤维化”多重机制，包括封堵肝窦破损，阻断出血-炎症级联；可抑制肝星状细胞（HSC）活化与胶原沉积；以及调控Kupffer细胞及淋巴细胞功能，降低促炎-促凋亡信号等，从而显著减轻多种病因所致的肝损伤与纤维化进展，其效应可独立于经典的促再生轴。
展望未来，可聚焦以下方向进一步深化探索：（1）解析血小板亚群（如年轻血小板 vs 老化血小板）在抗纤维化中的差异；（2）开展随机对照试验，验证血小板输注或外源性补充rhTPO在慢性肝病、慢加急性肝衰竭、药物性肝损伤、终末期肝病等不同临床场景中的肝保护治疗价值；随着血小板冻干技术以及rhTPO类药物的广泛应用和经验积累，以血小板/TPO为核心的治疗药物有望成为新一代肝脏保护策略。
参考文献：
[1] Lafon ME, Bioulac-Sage P, Balabaud C. Hepatic fibrosis in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Liver. 1988;8(1):24-27. doi:10.1111/j.1600-0676.1988.tb00962.x
[2] Henschler R, Gabriel C, Schallmoser K, Burnouf T, Koh MBC. Human platelet lysate current standards and future developments. Transfusion. 2019;59(4):1407-1413. doi:10.1111/trf.15174
[3] Cardier JE, Dempsey J. Thrombopoietin and its receptor, c-mpl, are constitutively expressed by mouse liver endothelial cells: evidence of thrombopoietin as a growth factor for liver endothelial cells. Blood. 1998;91:923-929.
[4] Murata S, et al. Single administration of thrombopoietin prevents progression of liver fibrosis and promotes liver regeneration after partial hepatectomy in cirrhotic rats. Ann Surg. 2008;248:821-828.
[5] Eipel C, et al. Thrombopoietin limits IL-6 release but fails to attenuate liver injury in two hepatic stress models. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009;21:923-931.
[6] Watanabe M, et al. Platelets contribute to the reduction of liver fibrosis in mice. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24:78-89.
[7] Hisakura K, et al. Platelets prevent acute liver damage after extended hepatectomy in pigs. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2010;17:855-864.
[8] Adelusi OB, et al. The thrombopoietin mimetic JNJ-26366821 reduces the late injury and accelerates the onset of liver recovery after acetaminophen-induced liver injury in mice. Arch Toxicol. 2024;98:1-15.
[9] Okumoto K, et al. Serum levels of stem cell factor and thrombopoietin are markedly decreased in fulminant hepatic failure patients with a poor prognosis. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:1265-1270.
[10] Maruyama T, Murata S, Takahashi K, Tamura T, Nozaki R, Ikeda N, Fukunaga K, Oda T, Sasaki R, Ohkohchi N. Platelet transfusion improves liver function in patients with chronic liver disease and cirrhosis. Tohoku J Exp Med. 2013;229:213–220.
[11] Han S, et al. Association between intraoperative platelet transfusion and early graft regeneration in living donor liver transplantation. Ann Surg. 2015;262:1-9.
[12] 罗广立. 采用TPO治疗丙肝相关性血小板减少症对患者血小板水平及肝功能的影响[J]. 现代诊断与治疗, 2019, 30(6): 847-849.
[13] Hui X, et al. Prominent effect of platelet on improvement of liver cirrhosis. AME Case Rep. 2020 Apr 30;4:14
[14] Liu G, Tang F, Wang, et al. Efficacy of recombinant human thrombopoietin in patients with acute-on-chronic liver failure and thrombocytopenia: A prospective, open-label study. World J Gastroenterol. 2025;31(14):105004. doi:10.3748/wjg.v31.i14.105004
[15] Shen Y, et al. Front Pharmacol. 2026 Jan 12;16:1701928.