在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，HER2双表位抗体偶联药物（ADC）TQB2102的首个III期研究APEX-Breast01公布主要结果。在复发或转移阶段未接受过化疗的HER2低表达乳腺癌患者中，TQB2102较研究者选择的化疗显著改善无进展生存期（PFS）。激素受体（HR）阳性人群与整体人群的中位PFS均为16.4个月，化疗组为5.5个月，疾病进展或死亡的风险比为0.29。研究还观察到高客观缓解率（整体人群ORR达68.8%）及低间质性肺病（ILD）发生率(仅2.2%)，有望为HER2低表达乳腺癌患者提供长PFS和低ILD的全新治疗选择[1]。
编者按：在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，HER2双表位抗体偶联药物（ADC）TQB2102的首个III期研究APEX-Breast01公布主要结果。在复发或转移阶段未接受过化疗的HER2低表达乳腺癌患者中，TQB2102较研究者选择的化疗显著改善无进展生存期（PFS）。激素受体（HR）阳性人群与整体人群的中位PFS均为16.4个月，化疗组为5.5个月，疾病进展或死亡的风险比为0.29。研究还观察到高客观缓解率（整体人群ORR达68.8%）及低间质性肺病（ILD）发生率(仅2.2%)，有望为HER2低表达乳腺癌患者提供长PFS和低ILD的全新治疗选择[1]。
HER2双表位ADC为HER2低表达乳腺癌提供全新治疗选择
乳腺癌仍是全球女性最常见的恶性肿瘤。国际癌症研究机构（IARC）数据显示，2022年全球乳腺癌新发病例超过231万例。HER2低表达通常指免疫组织化学（IHC）1+，或IHC 2+且原位杂交（ISH）阴性，约60%的传统HER2阴性转移性乳腺癌存在HER2低表达。HER2低表达同时包括HR阳性与HR阴性乳腺癌，治疗选择需结合激素受体状态、PD-L1表达及既往治疗判断[2,3]。对于HR阳性患者，以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为代表的方案是重要治疗基础。随着内分泌耐药出现，如何在进一步内分泌或靶向治疗、ADC与化疗之间进行选择，成为临床决策的关键。HR阴性患者则需要结合PD-L1状态等因素选择免疫治疗或化疗方案[3,4]。
HER2低表达乳腺癌人群无法从传统抗HER2治疗中获益，直至新一代ADC药物的出现改变了HER2低表达乳腺癌的治疗格局。DB04研究证实在既往接受化疗患者中接受T-DXd的PFS和总生存期（OS）获益，DB06则进一步将证据拓展至内分泌治疗后、转移阶段未接受化疗的HR阳性患者，并纳入HER2超低表达人群。由此，HER2低表达患者的治疗进入ADC时代，但疾病进展后的耐药和治疗安全性仍需持续改进[3–5]。
HER2表达在不同肿瘤细胞、不同病灶之间以及治疗前后并不恒定，可能出现变化。表达不均和靶点减少可能影响ADC对肿瘤细胞的识别与内吞递送载药，从而导致耐药。DAISY研究在部分耐药后的配对样本中观察到HER2表达下降，提示抗原动态变化值得重视，旁观者效应可部分克服HER2异质性，但对表达异质性仍有局限[3,7]。ILD及肺炎是T-DXd另一个受到临床极为关注的重要问题，DB04研究中药物相关ILD或肺炎发生率为12.1%，其中5级事件为1.1%，DB06报告的相应发生率为11.3%，5级事件为0.7%。这些风险要求临床持续监测，也推动新一代HER2 ADC探索更合适的疗效与安全性平衡[4,5]。
TQB2102：双表位更好识别HER2克服异质性，优化DAR降低ILD
TQB2102同时识别HER2胞外结构域2（ECD2）与结构域4（ECD4）的两个不同表位，分别对应帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的结合区域，其设计思路是通过双表位结合促进受体交联和内吞，使有限的细胞表面HER2更有效地参与药物递送[6]。
TQB2102的主要结构特征
临床前研究显示，在所测试的HER2表达细胞模型中，TQB2102的内吞速率与总内吞量高于DS-8201（T-DXd），并在临床前动物模型中显示出更优的肿瘤抑制作用。其载荷TQ22723为氘代DXd类拓扑异构酶I抑制剂，通过可酶切的GGFG连接子与抗体偶联，并具有旁观者杀伤效应。这些特点为改善低表达及表达不均背景下的药物递送提供机制优势[6]。
在高中低HER2表达水平细胞模型和用药浓度试验中，TQB2102均显示出优于T-DXd的内吞效率
TQB2102将药物抗体比（DAR）优化为6 (5.8–6.0)，低于T-DXd约8的DAR，旨在保证载荷递送的同时优化安全性。临床前试验还显示，药物在人血浆中孵育7天的载荷释放低于1%，提示较好的血浆稳定性[6]。I期研究中，安全性分析集共194例不同晚期实体瘤患者，药物相关ILD为1例（0.5%，2级）。这些探索性结果之后，APEX-Breast01首次以III期随机对照研究检验其临床价值[6]。
APEX-Breast01：TQB2102治疗HER2低表达乳腺癌，更优PFS、更高ORR和更低ILD
APEX-Breast01是一项随机、开放标签、多中心、活性对照III期研究，共纳入543例HER2低表达复发或转移性乳腺癌患者，按1∶1随机接受TQB2102 7.5 mg/kg、每3周一次静脉给药（269例），或研究者选择的卡培他滨、白蛋白紫杉醇或紫杉醇（274例）。患者均未在复发或转移阶段接受过化疗。其中HR阳性患者461例，HR阴性患者82例[1]。HR阳性患者须既往在复发或转移阶段接受至少一线内分泌治疗，或在开始新辅助或辅助内分泌治疗后24个月内进展。研究以盲态独立评审委员会（BIRC）评估的HR阳性人群PFS为主要终点，随后按层级检验整体HER2低表达人群的PFS[1]。
APEX-Breast01试验方案
截至2026年5月31日数据截止，中位生存随访为8.6个月。HR阳性患者中，既往接受CDK4/6抑制剂的比例在两组分别为90.8%和91.8%，内脏转移比例分别为83.3%和79.0%。因此，该研究入组人群符合当下真实临床状况，为经内分泌及CDK4/6抑制剂治疗且未在转移阶段接受化疗的患者探索新的治疗选择。
APEX-Breast01主要研究终点结果：HR+/HER2-low人群的PFS
主要研究终点结果显示，HR阳性人群两组中位PFS分别为16.4个月（95% CI 11.9-NE）和5.5个月（95% CI 4.3–6.9），风险比为0.29（95% CI 0.22–0.39，P＜0.0001）。整体人群的中位PFS也为16.4个月 vs 5.5个月，风险比为0.29（95% CI 0.22–0.38，P＜0.0001），研究者评估也与BIRC结果一致[1]。这意味着TQB2102组相对化疗组的疾病进展或死亡风险降低71%，两组中位PFS估计值相差10.9个月[1]。
APEX-Breast01关键次要研究终点结果：整体HER2-low人群的PFS
BIRC评估显示，HR阳性人群ORR为66.7% vs 31.3%，中位缓解持续时间（DoR）为15.0 vs 7.1个月。整体人群ORR为68.8% vs 31.0%，中位DoR同为15.0 vs 7.1个月。对需要控制肿瘤负荷的患者而言，较高的缓解比例及较持久的缓解具有很好的临床意义，并支持PFS显著延长的结果[1]。此外，HR阳性与整体人群的OS风险比分别为0.47（95% CI 0.26–0.87）和0.44（95% CI 0.25–0.79）。整体人群两组死亡事件分别为17例和36例，数据成熟度较低，但已显示出OS获益趋势。
APEX-Breast01研究中两组的肿瘤缓解
关键亚组分析显示TQB2102在各类人群中可一致获益。HR阳性人群中，IHC 1+与IHC 2+/ISH−亚组的PFS风险比分别为0.31（95% CI 0.22–0.44）和0.27（95% CI 0.17–0.41）；既往接受CDK4/6抑制剂者为0.29（95% CI 0.22–0.40），伴肝转移者为0.25（95% CI 0.17–0.35）。这些结果支持获益并未局限于某一HER2低表达层级或较低疾病负荷人群。预设HR阴性探索性队列每组41例，中位PFS为8.5个月对5.4个月，风险比为0.27（95% CI 0.13–0.56），ORR为80.5%对29.3%。
APEX-Breast01整体HER2-low人群关键亚组分析，PFS均一致获益
安全性分析包括TQB2102组269例和化疗组271例。两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为69.1%和42.4%，治疗相关严重不良事件为21.6%和10.0%，因TRAE减量为34.2%和18.5%。TQB2102组常见≥3级TRAE包括中性粒细胞减少30.1%、白细胞减少21.6%、低钾血症17.8%及血小板减少14.9%。两组因TRAE永久停药的比例均为1.5%，治疗相关死亡均为0.4%。TQB2102组ILD发生率为2.2%，其中3级为1.1%，未报告ILD相关死亡。较低的ILD发生率是值得关注的安全性特点。
APEX-Breast01两组最常见的治疗相关不良反应
TQB2102，首款HER2双表位ADC为晚期未经化疗HER2低表达乳腺癌提供全新治疗选择
APEX-Breast01研究为晚期阶段未接受过化疗的HER2低表达乳腺癌患者使用TQB2102治疗提供临床依据。结果显示，TQB2102相比化疗可显著延长PFS至16.4个月(vs 5.5个月)，这是目前针对HER2低表达人群的III期研究中数值上最长的PFS之一，DB06研究中T-DXd组该人群的PFS为13.2个月*；降低71%的疾病进展或死亡风险，也是当前已有研究数据中最大幅度的风险下降之一。这些数据表明，TQB2102可为HER2低表达乳腺癌患者提供一个高度有效的治疗方案。
APEX-Breast01研究作为全球第一项HER2双表位ADC的III期临床试验，也提供了双表位ADC在HER2低表达人群中实现临床转化的证据。HER2低表达乳腺癌存在高度异质性，既往研究显示这会影响ADC药物的疗效甚至导致耐药，双表位的设计可能有助于更好的识别HER2和促进内吞，从而克服耐药。在APEX-Breast01研究中，TQB2102显示出更长的PFS之外，ORR整体人群达到68.8% vs 31%，HR+/HER2-low人群的ORR为66.7%，DB06中T-DXd组为56.5%，显示出可能更强的缩瘤作用*，这与临床前数据一致。对于既往接受过内分泌和CDK4/6抑制剂的HR+/HER2-乳腺癌患者，内分泌治疗后急迫需要更有效的疾病控制，显著PFS改善和较高缓解比例具有明确临床意义[1,3,4]。此外，TQB2102在IHC 1+和IHC 2+/ISH−亚组显示PFS一致获益，说明该药物在研究所定义的不同HER2低表达人群疗效一致，间接支持其双表位设计所带来的临床获益[1,6]。
在DB06研究中，T-DXd组报告有11.3%的患者发生ILD[4]。由于ILD缺乏特征性症状以和不可逆病变可能致死性的风险，成为临床应用ADC时的主要安全性顾虑。APEX-Breast01研究的安全性方面，2.2%的ILD发生率及尚未观察到ILD相关死亡，支持TQB2102在优化DAR以降低ILD风险的药物设计理念，显示出TQB2102肺部安全性可能更佳的特点。
*不同研究存在差异，跨研究比较需谨慎
▌参考资料
[1] APEX-Breast01 ESMO，LBA 27
[2] International Agency for Research on Cancer. [Breast cancer] (https://www.iarc.who.int/cancer-type/breast-cancer).
[3] Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387:9–20.
[4] Bardia A, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391:2110–2122.
[5] Modi S, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 trial. Nat Med. 2025;31:4205–4213.
[6] Ruan DY, et al. Preclinical characterization and phase I results of TQB2102, a first-in-class HER2 biparatopic antibody-drug conjugate, in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol. 2026;37:1253–1265.
[7] Mosele F, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med. 2023;29:2110–2120.