表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案，但获得性耐药始终是限制患者长期生存的核心临床挑战之一。MET扩增作为EGFR-TKI一项重要的获得性耐药机制，随着KYLIN-1[1]等临床研究的陆续突破，MET抑制剂联合EGFR-TKI的双靶治疗已成为该人群的标准治疗策略。本期“锐例新生”栏目，广东省人民医院杨衿记教授、孙浩医师团队分享了一例EGFR突变晚期肺腺癌患者，多线EGFR-TKI治疗耐药后，经NGS联合FISH精准检出MET扩增，三线予以MET抑制剂伯瑞替尼联合EGFR-TKI安达艾替尼双靶治疗后，病灶缩小、肿瘤代谢水平下降，联合局部消融治疗后病理提示完全缓解，截止最后一次随访，无进展生存期（PFS）已超过15个月，为临床实践中该类人群的精准诊疗提供了真实世界佐证。
编者按：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案，但获得性耐药始终是限制患者长期生存的核心临床挑战之一。MET扩增作为EGFR-TKI一项重要的获得性耐药机制，随着KYLIN-1[1]等临床研究的陆续突破，MET抑制剂联合EGFR-TKI的双靶治疗已成为该人群的标准治疗策略。本期“锐例新生”栏目，广东省人民医院杨衿记教授、孙浩医师团队分享了一例EGFR突变晚期肺腺癌患者，多线EGFR-TKI治疗耐药后，经NGS联合FISH精准检出MET扩增，三线予以MET抑制剂伯瑞替尼联合EGFR-TKI安达艾替尼双靶治疗后，病灶缩小、肿瘤代谢水平下降，联合局部消融治疗后病理提示完全缓解，截止最后一次随访，无进展生存期（PFS）已超过15个月，为临床实践中该类人群的精准诊疗提供了真实世界佐证。
病例简介
患者男，57岁。
病史
2020年3月17日因肺腺癌于外院行胸腔镜下肺叶切除术+胸腔镜纵隔镜淋巴结清扫术，术中发现胸膜转移，术后确诊为肺恶性肿瘤（左上腺癌pT1bN1Mla(胸膜)IVA期）。
既往史
无高血压、糖尿病等慢性基础疾病，否认肿瘤家族史，ECOG PS评分0分。
术后基线检查（2020年4月）
- 胸部CT：未见肿瘤复发转移征象。
- 组织NGS检测：EGFR基因exon19缺失（p.L747_T751del），突变频率15.50%。
一线治疗（2020年4月～2022年8月）
2020年4月30日予吉非替尼一线靶向治疗，2022年7月22日血液MRD检测为阴性，2022年8月2日停用吉非替尼。
疾病复发与二线治疗（2024年9月～2025年1月）
2024年9月2日复查胸部CT提示左上胸及左下胸膜局部结节状增厚，考虑肿瘤复发可能，遂于2024年9月6日予奥希替尼二线靶向治疗。
2025年1月26日复查胸部CT示左前上胸膜-胸壁肿块较前明显增大，侵犯第一前肋骨质，提示疾病进展，二线治疗PFS约4个月。
进展后全面评估（2025年2月）
- PET/CT全身显像（2025-2-5）：左侧胸膜转移瘤，大小约5.4×3.3cm，SUVmax 30.5，侵犯左第1肋骨；全身其余部位未见恶性肿瘤代谢影像。
- 肺穿刺活检病理（2025-2-14）：肺浸润性腺癌。
肺穿刺活检组织HE染色病理图
- NGS基因检测（2025-2-19）：EGFR基因p.L747_T751del；MET基因拷贝数扩增，拷贝数（CN）3.8，校正拷贝数（GCN）8.0；同时合并RBM10、TP53等基因突变。
- FISH法MET基因验证：MET扩增阳性，平均MET基因拷贝数/细胞=5.60，平均CEP7拷贝数/细胞=5.30，MET/CEP7比值=1.06。
MET基因荧光原位杂交（FISH）检测图
（左：阳性对照；右：肺穿刺活检标本检测结果）
三线治疗（2025年3月～2026年4月）
2025年3月7日起予伯瑞替尼100mg bid治疗，2025年3月14日起加用安达艾替尼80mg qd行双靶联合治疗（注：安达艾替尼彼时尚未上市，患者申请同情用药）。
疗效评估：
- （2025-4-10）复查胸部CT：左前上胸膜-胸壁肿块较前缩小，左肺下叶前内基底段胸膜/胸膜下小结节较前稍缩小。
- （2025-10-20）复查PET/CT：对比2025年2月基线，左侧胸膜病灶较前明显减小，大小约2.2×1.3cm，糖代谢显著减低，SUVmax降至3.7；左侧第1肋骨骨质密度增高，考虑治疗后改变；全身其余部位未见恶性肿瘤代谢影像。
- （2025-11-8）行左上肺尖部胸膜下小结节冰冻消融术，术后穿刺活检病理未见癌细胞，病理角度提示考虑肿瘤完全缓解（CR）。
- （2026-6-4）复查PET/CT：对比2025年10月，原左侧胸膜-胸壁病灶范围及糖代谢大致同前，大小约2.0×1.5cm，SUVmax 4.1；左侧第1肋骨骨质密度增高，考虑治疗后稳定改变；全身其余部位未见恶性肿瘤代谢影像。
截至末次随访，患者三线双靶治疗PFS已超过15个月，病情持续稳定。
医生点评
杨衿记教授：本例EGFR突变晚期肺腺癌患者，术后经吉非替尼一线治疗获得长期疾病控制，停药后复发；二线奥希替尼治疗后快速进展，经NGS联合FISH检测明确MET扩增为耐药机制后，启用伯瑞替尼联合安达艾替尼双靶治疗，病灶缩小、肿瘤代谢水平下降，联合局部消融治疗后病情持续稳定，截止最后一次随访PFS已超15个月。该病例的诊疗过程带来了三项临床启示：
第一，EGFR-TKI耐药后精准识别耐药机制是后续治疗方案选择的核心前提。2026版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》明确推荐，IV期EGFR敏感突变NSCLC耐药后需再次活检评估耐药机制，其中MET扩增检测已提升为Ⅰ级推荐[2]。本例患者在二线奥希替尼进展后，通过组织NGS初步检出MET扩增，并经FISH金标准再次验证确认，为后续双靶治疗提供了明确的分子依据。临床实践中，NGS与FISH联合应用可进一步提升MET扩增的检出准确性，减低漏检风险。
第二，对于EGFR-TKI耐药后MET扩增的患者，MET抑制剂联合EGFR-TKI的双靶治疗是标准治疗方案。《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识（2023）》明确[3]，针对不同耐药机制，推荐相应的联合治疗方案，双靶联合治疗是标准治疗选择之一。KYLIN-1研究[1]证实，对于EGFR-TKI治疗失败后MET扩增或过表达的NSCLC患者，伯瑞替尼联合安达艾替尼显示出明确的临床获益：RP2D人群ORR达50.0%，DCR达89.3%，mPFS达9.9个月；其中经三代EGFR-TKI治疗失败的亚组人群ORR为53.1%，mPFS为9.6个月，且在脑转移、老年等亚组中均显示出稳定的疾病控制率。本例患者在真实世界中复现了该研究结果，伯瑞替尼联合安达艾替尼实现了缩瘤效果、降低了肿瘤代谢水平，为多线治疗失败的患者带来了持续的疾病控制。
第三，全身精准靶向治疗基础上联合局部巩固治疗，可为寡残留病灶患者带来更深层的疾病控制。本例患者经双靶治疗后病灶缩小、肿瘤代谢水平降低，针对残留胸膜病灶加用冰冻消融局部治疗，术后病理未见癌细胞，提示病理达到CR，实现了更深程度的疾病缓解，提示全身靶向药物治疗联合局部消融治疗的综合策略在晚期肺癌中具有临床价值。
2025年6月30日，伯瑞替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准[4]，用于治疗具有MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者；2026年4月30日，安达艾替尼获NMPA附条件批准[5]，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR ex20ins插入突变的局部晚期或转移性NSCLC的成人患者。随着MET靶点诊疗体系的不断完善，以及更多真实世界循证证据的积累，相信更多EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC患者将有望从精准双靶治疗策略中获益。
免责声明：
本文涉及处方药相关信息，仅供医疗卫生专业人士阅读。本病例分享为个体诊疗经验介绍，文中患者的病情、体质、合并症及治疗过程具有特殊性，所述治疗效果仅针对该患者，不代表该治疗方案或药物对同类疾病的所有患者均具有相同疗效，亦不构成对任何具体患者的诊疗建议或用药推荐。疾病的诊断与治疗应由具备相应资质的医疗卫生专业人士结合患者具体情况进行个体化评估后决定，请勿自行参照本文调整或采用任何治疗方案。本文仅作最新治疗方案的学术信息交流，不涉及对任何治疗方案、药物、器械或相关产品的推荐、宣传或商业推广。文中提及的医疗机构及医疗团队信息仅为病例来源的学术信息标注，不构成对该机构或其医疗服务的推介或评价。如有健康问题或诊疗需求，请及时咨询并问诊于医疗卫生专业人士。特此提示。
参考文献：
1、Fei Zhou, et al. Vebreltinib plus Andamertinib(PLB1004) in EGFR-mutated NSCLC with MET Amplification or Overexpression after failure on EGFR-TK Is treatment: phase Ib/II KYLIN-1 study.2025 ASCO. Poster Bd #112
2、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2026版）》.人民卫生出版社.2026年4月.
3、李咏生, 孙建国, 李梦侠, 重庆肺癌精准治疗协作组(CPLOG). 第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2023, 16(02): 145-155.
4、国家药品监督管理局,2025.06.30：https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20250630161536179.html
5、国家药品监督管理局官网,2026.04.30：https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20260430162657119.html
杨衿记 教授
主任医师，博士生导师，博士后合作导师
广东省人民医院 肿瘤医院 肺内一科主任
曾留学丹麦和美国
擅长肺癌的精准治疗和转化研究
2018年度“广东好医生”
2019年度“国之名医”
2023～2025年全球前2%顶尖科学家
孙浩
广东省人民医院 特聘副研
CTONG YOUNG 委员
ESMO Aisa NSCLC 指南 专家组成员
中国民族卫生协会类器官学组 委员
健康科普促进会肺癌分会 委员
The Innovation 青年编委
国家重大专项课题负责人，承担国自然基金及其他课题多项
参与制定《泛亚洲晚期非小细胞肺癌临床专家共识》
以一作/共一在 Nature Cancer, Ebiomedicine 等杂志发表多篇SCI文章