10月23-27日，2026年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行。会上，多项HER2低表达乳腺癌重磅研究公布了最新数据，尤其是几款新型HER2 ADC药物的大型III期临床研究结果的公布，引发了学界的广泛热议。这些数据的发布不仅为患者带来了新的治疗希望，也促使我们重新审视不同药物设计逻辑与临床疗效之间的深层关联。为此，肿瘤瞭望在年会现场特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授，就本届ESMO年会HER2低表达领域的前沿进展进行深度点评，从ADC药物的设计、临床研究的横向解读、安全性谱的分化，到未来治疗格局的演变及早期探索方向，为我们抽丝剥茧，带来极具临床指导价值的观点分享。
编者按：10月23-27日，2026年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行。会上，多项HER2低表达乳腺癌重磅研究公布了最新数据，尤其是几款新型HER2 ADC药物的大型III期临床研究结果的公布，引发了学界的广泛热议。这些数据的发布不仅为患者带来了新的治疗希望，也促使我们重新审视不同药物设计逻辑与临床疗效之间的深层关联。为此，肿瘤瞭望在年会现场特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授，就本届ESMO年会HER2低表达领域的前沿进展进行深度点评，从ADC药物的设计、临床研究的横向解读、安全性谱的分化，到未来治疗格局的演变及早期探索方向，为我们抽丝剥茧，带来极具临床指导价值的观点分享。
01
《肿瘤瞭望》：T-DXd是首个在HER2低表达或超低表达领域取得III期阳性结果的ADC，为后续 HER2 ADC的研发和相关研究开展带来了诸多启示。目前各类新型HER2 ADC不断涌现，其在连接子、载荷和DAR值上各有选择，请您分享目前乳腺癌领域中不同HER2 ADC的设计特点，并谈谈您如何看待不同HER2 ADC间的药物设计差异？
杨谨 教授：在乳腺癌HER2低表达治疗领域，几款ADC药物III期临床研究结果的公布，无疑是今年ESMO年会的亮点。大家广泛热议的，是不同HER2 ADC在HER2低表达乳腺癌中临床数据之间的差异。由于这几款ADC药物在连接子、载荷和DAR上各有不同，我想先从不同HER2 ADC的特点及设计逻辑上加以区分。
一、设计逻辑的分野：三款ADC在回答不同的问题
HER2低表达的核心生物学困境是抗原密度不足：每个肿瘤细胞表面的HER2受体数量可能仅一万至十万量级，远低于HER2阳性的一百万以上。ADC要在这种条件下起效，必须回答一个共同问题——在可及的靶点密度下，如何把足够浓度的细胞毒载荷送进肿瘤细胞并扩散至邻近抗原阴性细胞？三款药物给出了三种不同的答案。
T-DXd作为在HER2低表达领域首先取得阳性结果的ADC的药物，它的答案是“以量取胜+强旁杀”。其DAR高达8，且均质性良好，这意味着在每一个成功内化的抗体分子上，携带的DXd载荷分子数量达到理论上限附近。DXd本身具有高膜渗透性，释放后可穿透细胞膜，杀伤邻近HER2低表达甚至阴性的肿瘤细胞，旁观者效应强。这一组合的逻辑很清晰：既然靶点稀疏，就用更高的载荷密度和更强的扩散能力来弥补靶向效率的不足。
SHR-A1811的答案是“修饰载荷、适度降DAR以换取安全窗口”。SHR-A1811同样采用曲妥珠单抗和可裂解四肽连接子，载荷为拓扑异构酶I抑制剂SHR9265。关键差异在于，SHR-A1811在载荷与连接子邻近处引入了一个手性环丙基，形成空间位阻，目的在于抑制毒素在血浆中的提前裂解释放，从而减少脱靶毒性。临床前研究中，SHR-A1811在DAR为8时体外细胞毒活性和旁观者杀伤活性均更强，但最终DAR被优化至6，而非抗肿瘤活性更高的8。这是一个明确的“以效力换安全性”的取舍。
TQB2102的答案是“以双表位增强内吞，在DAR 6下弥补抗原密度不足”。TQB2102是一款HER2双表位ADC，抗体部分同时靶向HER2的ECD2（帕妥珠单抗结合位点）和ECD4（曲妥珠单抗结合位点）。双表位结合可在细胞表面促进HER2受体的聚集，理论上增强内吞效率。其DAR约为6，载荷同为拓扑异构酶I抑制剂，连接子可酶切裂解，保留旁观者效应。如果说T-DXd用“多带载荷”来补偿靶点稀疏，TQB2102则是用“更容易进细胞”来补偿——两条路径指向同一个目标，但分子层面的着力点截然不同。
二、从研究设计到疗效：三项III期研究的横向解读与因果线索
今年ESMO会议上，针对HER2低表达乳腺癌患者的治疗，中国学者公布了两项大型III期随机对照研究的数据，分别是HORIZON-Breast06研究（摘要号：LBA13）和APEX-Breast01研究（摘要号：LBA27）。这些临床研究数据的发布，不禁让人联想到DB-04、DB-06研究，并促使我们对几项研究在入组人群特征、疗效与安全性方面进行横向比较。但我个人认为，这三项大型III期随机对照研究在药物设计、入组人群特征以及所回答的临床问题方面并不完全一致，因此不宜进行简单的横向比较。
T-DXd的研究数据来自于DB-04和DB-06研究，特别是DB-06研究的事后分析数据显示，在HR+/HER2低表达或超低表达人群中，T-DXd对比卡培他滨的中位PFS为13.3 vs 8.5个月（HR 0.66），对比紫杉类也有一致获益。在意向治疗人群中，此前报告的中位PFS为13.2 vs 8.1个月。DB-06研究的独特价值在于它是唯一将HER2超低表达（IHC 0伴膜染色）患者纳入III期研究并取得阳性结果，且已据此在我国获批HER2低表达和超低表达的适应症。
本次ESMO会议上，作为徐兵河院士团队的代表，樊英教授报告了SHR-A1811的HORIZON-Breast06研究，结果显示，在551例HER2低表达乳腺癌患者中，全人群中位PFS为16.4 vs 6.8个月（HR 0.27），在晚期阶段未接受化疗人群中为16.6 vs 6.8个月（HR 0.25）。客观缓解率方面，SHR-A1811组为75.5%，对照组为41.2%。需要指出的是，该研究的入组人群中约81.5%的患者未接受过晚期化疗，整体治疗线数偏早，这在相当程度上放大了PFS的绝对获益幅度。
APEX-Breast01研究入组的543例患者中，HR+占84.9%，其中91.3%曾接受CDK4/6抑制剂治疗。结果显示，TQB2102组和对照组在HR+/HER2低表达人群和全人群的中位PFS均为16.4 vs 5.5个月，HR均为0.29；ORR为68.8% vs 31.0%。该研究入组人群同样是晚期阶段未经化疗患者，但CDK4/6抑制剂经治比例高，内分泌耐药特征更为突出。
三项研究从研究设计到疗效之间的因果线索，可在以下几个层面加以识别：T-DXd在DB-06研究中纳入了HER2超低表达人群，而该人群的抗原密度更低，这在一定程度上压低了其整体PFS的绝对值，但HR仍稳定在0.62–0.66，说明“高DAR+强旁杀”的设计在更低抗原密度下依然保持了可靠的相对获益。SHR-A1811和TQB2102在HER2低表达人群中报告了更长的中位PFS绝对值，但其研究人群排除了HER2超低表达患者，且未接受化疗的比例更高，因此PFS的绝对数值不宜被解读为效力上的优势。真正值得关注的是，TQB2102在CDK4/6经治比例极高的HR+人群中取得了与SHR-A1811几乎相同的PFS和HR，提示双表位内吞增强策略在抗原密度有限的条件下，确实可能转化为可测量的临床获益。
OS方面，三者均尚未成熟。目前，针对于HER2低表达患者的治疗只有DB-04研究报告了OS阳性结果。SHR-A1811的探索性OS HR为0.67（95% CI：0.48-0.94），TQB2102在HR+/HER2低表达患者中的OS HR为0.47，全人群中为0.44。T-DXd在DB-04研究中已有更成熟的OS趋势，HR+/HER2低表达患者中，T-DXd组mOS达23.9个月，TPC组为17.5个月（HR=0.64）；ITT人群的mOS达到23.4个月，对照组为16.8个月（HR=0.64）。但需要强调，这些OS数据均来自早期分析或探索性终点，PFS的显著差异能否稳定转化为OS获益，仍需更长时间的随访，对于HR+这一预后相对较好的人群尤其如此。
三、安全性谱的分化：设计取舍的直接映射
本届ESMO年会上，对于针对HER2表达的ADC药物，国外的专家也提出来，在不同的临床研究中间，毒性是存在差异的。安全性谱的分化，是设计取舍的直接映射。三款药物的安全性特征几乎可以作为其设计逻辑的“反向读数”。
T-DXd的间质性肺炎（ILD）信号是其设计代价中最需要被管理的一项。在DB-06研究中T-DXd的ILD/肺炎发生率为11.3%，≥3级药物相关不良事件为40.6%。高DAR和强旁观者效应在提升低抗原密度下杀伤力的同时，也增加了正常组织（尤其是肺）暴露于载荷的风险。这是“以量取胜”策略的内在成本。
SHR-A1811的突出问题是血液学毒性。在HORIZON-Breast06中，SHR-A1811组≥3级治疗相关不良事件达84.1%，约半数患者需要剂量下调。这与该药在HER2低表达III期研究中采用6.4 mg/kg剂量（高于HER2阳性领域的4.8 mg/kg）直接相关。为了在低抗原密度下维持足够的载荷暴露，剂量被上调，而血液学毒性随之成为剂量限制性因素。载荷修饰虽然改善了血浆稳定性、降低了脱靶释放，但并未改变拓扑异构酶I抑制剂在骨髓中的固有毒性。
TQB2102目前报告的安全性信号在三者中最为温和，尤其是在ILD方面。在APEX-Breast01中治疗相关ILD发生率仅为2.2%，3级ILD为1.1%。双表位设计在提升内吞效率的同时，并未像T-DXd那样依赖极高DAR和超强旁杀来驱动疗效，这可能是其ILD信号较低的结构基础。但需要注意，APEX-Breast01研究的随访时间尚短，ILD作为一种可能迟发的毒性，其最终发生率仍需更长时间的观察；同时，双表位抗体是否在长期使用中带来独特的免疫原性或脱靶结合风险，目前数据尚不足以排除。
四、综合判断：设计差异如何塑造临床定位
将三者放在HER2低表达治疗格局中审视，T-DXd的定位最为稳固，但稳固的原因不在于每一项数值上的领先，而在于其证据链的完整性和不可替代的适用范围。因为DB-06研究是唯一覆盖HER2超低表达患者的III期研究，T-DXd是唯一在该人群中拥有III期阳性证据并获批适应证的药物；DB-04研究的OS获益（HR+亚组mOS 23.9 vs 17.5个月）为其长期生存价值提供了最成熟的背书。SHR-A1811和TQB2102的PFS数据令人印象深刻，但其证据尚未延伸至HER2超低表达患者，OS仍在早期，且安全性管理（SHR-A1811的血液学毒性、TQB2102的长期ILD数据）需要真实世界经验的进一步沉淀。
从药物设计-临床疗效的因果链来看，2026年ESMO年会的数据传递出的核心信息并非某一款药物在“效力”上超越了另一款，而是在HER2低表达这一抗原密度受限的战场上，ADC的疗效不再由单一结构参数决定，而是抗体靶向策略、载荷性质、DAR和连接子稳定性之间的整体匹配度所决定。
T-DXd匹配出了最强的杀伤力，也匹配出了最需要警惕的肺毒性；SHR-A1811试图匹配一个更安全的载荷释放谱，但剂量上调侵蚀了部分安全收益；TQB2102用双表位内吞增强来降低对“高DAR和强旁杀”的依赖，在早期数据中呈现出疗效与ILD风险之间一个值得关注的平衡点。这一平衡能否在更成熟的数据和更广泛的人群中维持，将决定它最终是“另一个选择”，还是能够重新划分HER2低表达治疗版图的变量。
02
《肿瘤瞭望》：请您结合本届ESMO年会上的相关前沿进展，谈谈您如何看待HER2低表达领域的未来治疗格局？同时您期待未来可从哪些方向展开相关探索？
杨谨 教授：ESMO 2026最值得注意的信号之一，是HER2低表达的治疗探索开始从晚期向早期阶段延伸，但早期数据给出的答案远不如晚期明确。
一、治疗阶段的分化：晚期证据向早期延伸，但“有效”不等于“足以改变路径”
此次ESMO年会上乳腺癌专场第一个口头报告是TALENT研究（摘要号：LBA23），该研究是T-DXd在HR+/HER2低表达早期乳腺癌新辅助治疗中的II期试验，最终结果显示：T-DXd单药pCR率仅为7%，T-DXd联合阿那曲唑组的pCR率为3%，T-DXd序贯化疗组的pCR率为9%，尽管客观缓解率可达62%-72%。但是这也意味着，在HER2低表达早期阶段，T-DXd单药或短程方案尚不足以替代以化疗为骨架的新辅助治疗。这一结果本身具有重要的边界界定价值：HER2低表达晚期乳腺癌中ADC的显著PFS获益，并不能简单外推为早期阶段的治愈性潜力。未来的早期探索更可能走向“ADC与化疗/内分泌的合理序贯或联合”，而非“ADC去化疗化”。
与此同时，SHR-A1811的HORIZON-Breast06研究和TQB2102的APEX-Breast01研究均聚焦于晚期阶段未接受化疗的人群，两者在HER2低表达人群中报告了约16.4个月的中位PFS较为接近的HR。这些数据共同指向一个趋势：HER2低表达晚期乳腺癌的一线化疗决策正在被ADC重新定义，但在早期阶段，ADC的定位仍需更长时间的证据沉淀。
二、超低表达从“边缘亚群”变为独立的治疗学实体，但药物可及性仍严重不均
DB-06研究的核心贡献之一是将HER2超低表达（IHC 0伴≤10%浸润癌细胞呈现不完全、微弱膜染色）人群确立为一个可被III期证据覆盖的治疗人群。但超低表达的格局存在一个结构性不对称：T-DXd是该人群中唯一拥有III期阳性证据并已获批适应证的药物。SHR-A1811的HORIZON-Breast06研究明确纳入的是HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-），未延伸至HER2超低表达；TQB2102的APEX-Breast01研究同样以HER2低表达为入组人群。这意味着，在可预见的短期内，HR+/HER2超低表达患者的ADC选择实质上仍是单一选项。而超低表达在生物学上是“连续谱系”的合理延伸，但在治疗可及性上，它尚未成为与HER2低表达平行的、拥有多元竞争的治疗亚群。
三、序贯策略正在成为比“一线选择”更紧迫的临床问题
在我国，随着T-DXd在HER2低表达患者中的广泛应用，T-DXd之后换用另一种抗HER2 ADC是否仍然有效这一问题也逐渐成为临床关注的焦点。2026年发表的一篇系统综述明确指出，T-DXd的耐药机制涉及HER2表达丢失、基因组改变、DNA修复重编程和肿瘤微环境重塑，T-DXd后的序贯治疗应优先考虑切换靶点或切换载荷，以降低交叉耐药。这对SHR-A1811和TQB2102的定位有着重要的影响，因为这两项药物与T-DXd同属均为拓扑异构酶I抑制剂，仅在连接子、DAR和抗体设计层面存在差异。
如果患者已经在T-DXd治疗中出现疾病进展，换用同一类载荷的另一种HER2 ADC所能带来的额外获益，不能从各自“对照化疗”的III期数据中直接推导出来。这一序贯获益需要用专门设计的前瞻性研究或高质量真实世界证据来回答这些问题。
四、检测标准化与特殊人群：两个决定格局落地的“基础设施”问题
众所周知，HER2低表达患者需要进行检测，但现行IHC方法本身是为识别过表达而优化，对极低表达范围的动态分辨能力有限。《乳腺癌HER2检测报告国际专家共识》建议对原始报告为“HER2 0但未区分无表达与超低表达”的病例，在临床评估可从T-DXd获益时考虑重新评估或重新检测。如果检测端无法稳定区分“真阴性”与“超低表达”，那么基于表达谱系的治疗分层就缺乏可靠的操作基础。未来检测的方向不仅是IHC判读的标准化，还包括AI辅助定量、免疫荧光和mRNA层面的补充评估，以降低对主观判读的依赖。
此外，在特殊人群层面，HER2低表达脑转移与脑膜转移仍是一个证据明显滞后的领域。T-DXd在HER2低表达脑转移患者中尚缺乏前瞻性数据，SHR-A1811和TQB2102也有待进一步积累数据。对于HER2低表达脑转移和脑膜转移患者的治疗，期待不同HER2 ADC药物能够提供更多循证医学证据，尤其是前瞻性数据，以指导临床实践。
参考文献
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