空间代谢组分析，加快ICI疗法的预测生物标志物开发-肿瘤瞭望

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空间代谢组分析，加快ICI疗法的预测生物标志物开发

作者:肿瘤瞭望日期:2024/10/29 13:22:51 浏览量:8814

免疫检查点抑制剂（ICI）为非小细胞肺癌（NSCLC）带来了巨大希望，但疗效仅限于一小部分患者。现有生物标志物（包括肿瘤突变负荷[TMB]和PD-L1）的预测效能有限。澳大利亚学者Kenneth O’Byrne，MD在2024年世界肺癌大会（WCLC）的报告中指出，检测显示高TMB或PD-L1阳性结果最多有约40%的阳性预测值[1]。

Kenneth O’Byrne，MD

在2024 WCLC题为“预测未来：新型病理学评估和成像生物标志物”口头报告专场，O’Byrne教授介绍了“使用空间代谢组分析（spatial metabolic mapping）破译单细胞分析揭示的肿瘤微环境特征”，分析了加快ICI疗法预测生物标志物开发的关键发现。“为了提高对治疗反应的预测效果，我们确实需要更好地了解肿瘤微环境，”O’Byrne教授说。“肿瘤微环境的复杂性对患者使用ICI的疗效有巨大影响。”

传统上，人们认为热肿瘤（炎症细胞浓度高的肿瘤）反应更灵敏。然而单细胞分析表明，仅凭炎症细胞的存在并不能预测患者对免疫治疗的反应。炎症细胞高度浸润的热肿瘤可能对免疫检查点抑制剂有反应，而炎症细胞主要聚集在肿瘤外部并被排除在肿瘤微环境（TME）之外的热肿瘤可能没有治疗反应。炎症细胞的数量相似，但生物活性可能非常不同。

研究人员采用多模态方法，针对45名接受ICI治疗的NSCLC患者的组织样本进行回顾性分析，寻找有治疗反应和无治疗反应患者的典型特征，使用人工智能（AI）驱动的无监督聚类对细胞进行进一步分类。

无监督AI分析揭示了43个不同的细胞亚群。这些亚群主要通过不同的代谢状态和活化状态来区分。关键的差异表达蛋白包括氧化磷酸化标志物CS、SDHA和ATPAS以及代谢酶HK1、GLUT1和LDHA。

43个不同的细胞亚群

该研究观察到代谢状态、效应器功能（effector functions）和组织定位之间的直接联系。代谢活跃的淋巴细胞表现出PD-1、MHC-I和MHC-II以及CD44阳性水平升高。Treg细胞成为对ICI治疗耐药的预测因子，这与其他研究的结果相呼应。

对细胞邻域（cellular neighborhoods）的分析确定了10个不同的邻域，包括巨噬细胞混合肿瘤表型（macrophage-mixed tumor phenotype），其与治疗反应相关。O’Byrne教授表示，这种关联并不令人惊讶，因为众所周知，巨噬细胞可以对它们穿透的组织进行分化，并且一旦进入肿瘤细胞就会表现出抗肿瘤活性。

细胞交互分析

对肿瘤细胞的无监督聚类分析揭示了三种主要的代谢状态：OXPHOS阳性、OXPHOS阴性和PPP阳性。

PPP阳性状态的特征是ASCT2、pNRF2和G6PD上调。这些细胞表现出更高的增殖率和CD44（肿瘤干细胞标志物）的上调。PPP阳性肿瘤细胞含量较高（超过40%）的肿瘤对PD-1抑制剂治疗有耐药性，导致OS率降低。O’Byrne教授指出，如果PPP高，则对治疗没有应答，如果PPP低，则对治疗有应答。

无监督聚类揭示的与免疫治疗耐药相关的肿瘤代谢状态

O’Byrne教授强调这种技术开发提供了有趣的信号，但这项研究的发现需要谨慎解读。

参考文献：O’Byrne KJ.Deciphering Single-Cell Resolved Tumour Microenvironment Profiles Using Spatial Metabolic Mapping.2024 WCLC，OA03.06.

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