在HR+/HER2-乳腺癌领域，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）已经成为广泛应用的一线治疗方案，以及部分早期高危患者的强化辅助治疗方案。对于CDK4/6i＋ET进展的患者，后续治疗尚无标准。在近日举行的大连星海医学论坛第六届肿瘤综合治疗学术会议上，《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院闫敏教授、解放军总医院第五医学中心王涛教授、天津医科大学肿瘤医院空港医院郝春芳教授、青岛大学附属医院宋玉华教授结合最新的ASCO研究进展，解读HR+/HER2-乳腺癌晚期治疗的临床实践变化。
编者按：在HR+/HER2-乳腺癌领域，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）已经成为广泛应用的一线治疗方案，以及部分早期高危患者的强化辅助治疗方案。对于CDK4/6i＋ET进展的患者，后续治疗尚无标准。在近日举行的大连星海医学论坛第六届肿瘤综合治疗学术会议上，《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院闫敏教授、解放军总医院第五医学中心王涛教授、天津医科大学肿瘤医院空港医院郝春芳教授、青岛大学附属医院宋玉华教授结合最新的ASCO研究进展，解读HR+/HER2-乳腺癌晚期治疗的临床实践变化。
01
《肿瘤瞭望》：INAVO120进一步将PI3Ki提前至晚期一线治疗，此次ASCO报道了OS结果。今年更新的ESMO MBC在线指南，已经基于该研究重新划分了一线治疗的路径。您如何评价CDK4/6i＋ET＋PI3Ki对临床实践的影响？
闫敏教授：INAVO120研究在治疗PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者方面取得了突破性进展。以往，HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗标准为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET），并未根据基因检测结果进行分层治疗。INAVO120研究的出现推动了此类晚期乳腺癌的精准治疗，特别是对于内分泌治疗原发或继发耐药的患者。
该研究入组了携带PIK3CA突变且既往辅助ET快速进展（辅助内分泌治疗中或完成后＜12个月）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。去年发表于NEJM的结果显示，在CDK4/6i＋ET基础上联合伊那利塞，能够使PFS（15.5 vs 7.3个月；HR 0.43；P<0.0001）和ORR（58.4%vs 25.0%）都得到翻倍改善。这次ASCO大会报道更新的PFS依然保持显著获益（17.2 vs 7.3个月，HR 0.42），而且报道的OS结果显示伊那利塞达到了34个月，相较于对照组（27个月）具有显著统计学意义和临床意义的改善（HR 0.67，P=0.019）。
△INAVO120研究更新的PFS和OS
INAVO120研究为PIK3CA突变患者提供了新的晚期一线治疗选择，尽管该研究不包括内分泌敏感的患者，但针对内分泌敏感型患者的研究也在进行中，期待能取得良好结果。PI3K是PAM信号通路中的关键上游调控因子，伊那利塞作为选择性PI3K抑制剂，通过抑制该信号通路可有效改善HR+/HER2-乳腺癌患者的耐药问题，INAVO120研究证实其能够延长患者生存期。目前，该研究的治疗方案已被ESMO、CSCO和CACA等国内外权威所指南采纳，改变了HR+/HER2-乳腺癌晚期一线治疗的临床路径，为PIK3CA突变的乳腺癌患者带来了新的治疗希望。
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《肿瘤瞭望》：继CAPItello-291研究后，这次ASCO大会我们又看到另一个AKT抑制剂ipatasertib的III期FINER研究，在CDK4/6i经治患者中取得成功。您如何看待此类药物的应用价值？
王涛教授：CDK4/6i已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗，国内外已经有多个CDK4/6i开展了III期RCT，证实CDK4/6i＋ET可使中位PFS延长至2年左右。与之伴随的问题是，CDK4/6i＋ET治疗失败后，应该如何选择合适的后续治疗方案？目前国内外的指南共识尚无标准方案，但有不少治疗策略的推荐，总体上遵从“有靶打靶”的治疗原则。正如闫敏教授所介绍，PAM通路在此类原发或继发耐药肿瘤中扮演重要角色，从上游的PI3K，到中游的AKT和下游的mTOR分子信号异常激活，是导致细胞异常增殖以及对CDK4/6i＋ET治疗耐药的重要因素。
以往报道CAPItello-291研究中的卡匹色替，以及此次ASCO会议报道的FINER研究中的ipatasertib，都属于新型AKT抑制剂。CAPItello-291研究既往报道的结果已经证实，卡匹色替在全人群以及PAM通路变异患者中均显示良好的PFS改善。FINER研究设计与其大致相似，但使用ctDNA进行靶点检测。结果显示在ITT人群（PFS：5.32 vs 1.94个月，HR 0.61，P=0.0007）和AKT通路变异（5.45 vs 1.91个月，HR 0.47，P=0.0005）患者中，也得到了一致的PFS获益。
△FINER研究：ITT人群和AKI通路变异患者的PFS
这两个研究表明，AKT抑制剂联合内分泌治疗能够逆转耐药，尤其在PAM通路变异的患者中有更好的疗效，为post-CDK4/6i的治疗决策提供了新的选择。我相信在未来的临床实践中，大家会按照“有靶打靶”的治疗策略来选择不同的治疗路径，这种决策思路也体现了乳腺癌治疗的精准治疗理念。
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《肿瘤瞭望》：post-CDK4/6i尚无标准，总体上是基于标志物来选择。DB-06研究入组患者相对更靠前，如果患者同时存在PI3K-AKT通路变异、BRCAm、ESR1m等标志物，又应该如何选择？此次ASCO报道的DB-06生物标志物分析提供了答案。您如何看待这些结果对临床的启示？
郝春芳教授：随着临床研究的发展，post-CDK4/6i有了非常丰富的选择，总体上可以分为两大方向。首先是继续基于内分泌治疗的方向，其优势是能够延长至化疗时间，且不良反应相对较小，更易被患者接受。与此同时，可以根据临床病理特征挑选适合的患者群体，如既往CDK4/6i＋ET的治疗控制时间、有无内脏转移和耐药基因等。在内分泌治疗基础上联合不同的靶向治疗、新型SERD，或者CDK4/6i跨线使用。值得注意的是，此类post-CDK4/6i的患者可能存在复杂的耐药问题，包括前面提及的PAM通路变异以及ESR1突变等。在国内，已经有PI3Ki和AKTi可供选择，而新型SERD尚未可及。此外，针对gBRCA突变的患者PARPi也是可以选择的，国内已经有氟唑帕利单药或联合抗血管生成药物的治疗方案获批。
第二个治疗大方向是选择不同靶点的抗体偶联药物（ADC），包括靶向于HER2和TROP2的新型ADC。例如，DB-06研究已经证实，T-DXd在ET经治而化疗未经治的HR+/HER2低表达和超低表达晚期乳腺癌，能够带来显著的PFS获益。此次ASCO大会报道了DB-06研究的生物标志物探索分析，总体上可见T-DXd的治疗获益不依赖于PAM通路变异、BRCA突变或ESR1突变，表明这是一种治疗覆盖人群非常广的方案。随着T-DXd被纳入医保目录，治疗可及性提高，未来可能会得到进一步的扩大应用。
△DB-06研究生物标志物探索性分析不同突变状态患者的PFS
总体来看，post-CDK4/6i的患者应基于耐药基因检测结果优化治疗策略，对于缺乏检测结果的患者，新型ADC也是重要治疗选择。这些精准治疗策略有望使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者实现更好的长期生存。
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《肿瘤瞭望》：随着CDK4/6i进入早期，而PI3Ki提前至晚期一线，后续治疗可能受到更加复杂的影响。结合当前的循证医学证据，您会如何考虑post-CDK4/6i的个体化治疗决策？
宋玉华教授：随着CDK4/6i在早期辅助强化治疗中的应用，如阿贝西利、瑞波西利以及近期报道的达尔西利。尤其NATALEE研究针对N0期有高危因素的患者也有CDK4/6i强化辅助内分泌治疗获益，按照这个入组条件，未来可能将有近70%的患者会接受CDK4/6抑制剂的辅助强化治疗。然而，对于CDK4/6i辅助治疗后进展的患者，PI3K抑制剂伊那利塞可能不适用，因为这些患者并不符合INAVO120研究的入组条件。我们需要进一步期待INAVO121研究的结果，该研究已启动，其结果可能更符合临床实践需求。
尽管目前有许多研究，但它们未必完全符合临床实际情况。此外，虽然ADC和PAM通路抑制剂、新型SERD等精准靶向治疗具有巨大的应用潜力，但当前的治疗可及性仍有待提高，许多患者仍无法负担。因此，我们不应忽视其他可及性更高的药物，如已纳入医保的mTOR抑制剂依维莫司，尽管其副作用较大，还有国产药物HDACi西达本胺和恩替司他。国内一项针对CDK4/6i治疗失败患者，采用恩替司他＋西达本胺＋氟维司群治疗的研究已经启动，可能会取得不错的治疗效果。此外，卡培他滨、艾立布林等化疗药物也能为部分特定患者带来一定的PFS获益。因此，我们需要综合考虑，根据不同患者的疾病医保特点选择合适的治疗方案。
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闫敏教授
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心副主任
主任医师、医学博士、硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南省肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会副主任委员
王涛教授
医学博士、主任医师、教授、硕士研究生导师
解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区负责人
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委
郝春芳教授
医学博士、硕士生导师
天津市肿瘤医院空港医院
天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
中国女医师协会乳腺专委会常务委员
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会副主任委员
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常务委员
天津市药理学会肿瘤药理专委会委员
宋玉华教授
医学博士、主任医师、硕士生导师
青岛大学附属医院乳腺中心副主任、乳腺肿瘤科主任
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会常务委员
山东省抗癌协会肿瘤靶向专业委员会常务委员
山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会委员
青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
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