编者按：脑转移是HER2阳性乳腺癌最常见的转移部位之一，往往会增加患者死亡风险并降低患者生活质量。随着诊疗水平的不断发展，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体药物偶联物（ADC）的循证医学证据进展为患者带来新希望。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道了靶向HER2抗体偶联药物（ADC）应用于乳腺癌脑转移的REIN研究，引发了对脑转移系统治疗的思考。再次回顾前期DESTINY-Breast系列研究、TBCRC 022研究等发现，TKI、ADC、TKI+ADC等系统治疗策略在伴脑转移的HER2阳性乳腺癌应用的循证医学证据不断丰富，不仅推动了临床实践的革新，更为深入的机制研究和未来的探索指引了方向。

 

 

乳腺癌是中枢神经系统（CNS）转移的第二大常见实体瘤，临床中较为常见，严重影响患者的生存时间和生活质量^[1]。流行病学数据显示，即便在早期接受保乳手术和全身治疗的患者，未来十年内出现脑转移的风险也接近12%^[2]；而对于晚期患者，这一风险更是急剧攀升，在病程中出现脑转移的比例高达25%-50%^[3]。

 

不同亚型脑转比例不同，其中HER2阳性乳腺癌脑转移发生率较高，可达50%^[1]。与其他转移部位相比，乳腺癌脑转移不仅发生率高，带来的后果也较为严重。一旦肿瘤细胞侵袭脑组织，患者的生存期会明显缩短，预后差且治疗难度陡增^[4]。现有数据显示，伴脑转移的乳腺癌患者生存期通常较短，中位生存时间仅7-8个月。根据2018年BMBC注册数据的分析显示，仅25%的患者生存率超过2年^[5]。在针对HER2阳性乳腺癌脑转移的药物治疗探索方面，大分子药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的表现不够理想，新兴的ADC药物、TKI药物陆续取得突破，为临床实践带来新的希望。

 

 

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）更新了双队列多组II期REIN研究关于结果^[6]，该研究纳入经组织学确诊的HER2表达的乳腺癌脑转移（BCBM）患者，要求存在≥1个符合RANO-BM标准的颅内可测量病灶、处于活动性脑转移状态（Active BMs）、无需立即接受局部放疗干预。将患者分为HER2阳性（A）队列和HER2低表达（B）队列，此次公布的是A队列中的组1——瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）单药（6.4 mg/kg）组，和组2——SHR-A1811（4.8 mg/kg）+贝伐珠单抗组。此次更新结果显示：SHR-A1811单药组和联合贝伐珠单抗组颅内客观缓解率（ORR-IC）分别为84.4%和72.7%（图1），中位无进展生存期（PFS）分别为13.2个月和尚未达到，表明可提供持久的疾病控制（图2）。治疗相关不良事件（TRAE）以血液学毒性为主，SHR-A1811单药组和联合贝伐珠单抗组主要的≥3级TRAE为中性粒细胞减少（66.7%，36.0%）、贫血（21.2%，8.0%）、血小板减少（27.3%，0%）。该研究结果在此前DESTINY-Breast系列的基础上，再次证实了抗HER2 ADC在HER2阳性乳腺癌脑转移的疗效，为患者带来了新的希望。

 

图1.REIN试验SHR-A1811单药或联合方案的ORR-IC

 

图2.REIN试验SHR-A1811单药或联合方案的PFS

 

DB01、DB02和DB03研究的汇总分析^[7]证实，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中展现出显著的颅内抗肿瘤活性。在经治/稳定性脑转移亚组中，T-DXd组的CNS-ORR达45.2%（17例CR），显著优于对照组的27.6%（仅2例CR），中位CNS-PFS延长3.6个月（12.3个月vs 8.7个月）。而在未治/活动性脑转移患者中，T-DXd的疗效优势更为突出：CNS-ORR高达45.5%（7例CR）对比对照组仅12.0%（无CR），CR率显著提升（15.9%vs 0%），中位CNS-PFS延长14.5个月（18.5个月vs 4.0个月）（图3、图4）。安全性分析显示，T-DXd在脑转移患者中的耐受性良好，不良事件可控且与总体人群一致。此项汇总分析再次提示了T-DXd能够高效穿透血脑屏障并实现系统性颅内控制，为脑转移患者提供了兼具显著颅内疗效和可管理安全性的治疗选择，并改写了临床实践。

 

图3.DB01、DB02和DB03研究的汇总分析的CNS-ORR、IC-DoR

 

图4.DB01、DB02和DB03研究的汇总分析的PFS

 

近期，DEBBRAH和TUXEDO-1的汇总分析^[8]也进一步证实了T-DXd在伴活动性脑转移HER2阳性乳腺癌患者中的治疗效果纳。在两项研究可评估颅内反应的患者中，64.9%的患者为既往局部治疗后进展的脑转移患者，所有患者既往均接受过曲妥珠单抗治疗。经T-DXd治疗后，根据脑转移神经肿瘤反应评价标准（RANO-BM）评估的ORR-IC为64.9%，临床获益率（CBR）为81.1%，mPFS为13.3个月，mOS为22.5个月（图5、图6）。患者的生活质量在整个治疗期间保持稳定，且未发现新的安全性问题。该汇总分析的结果表明，T-DXd在接受过全身抗HER2治疗且伴活动性脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中，具有可靠的颅内抗肿瘤活性。

 

图5.活动性脑转移患者的颅内缓解率

 

图6.DEBBRAH和TUXEDO-1研究汇总分析的PFS和OS

 

除了ADC外，TKI联合策略在伴脑转移HER2阳性乳腺癌患者也显示了可靠的治疗效果。《JAMA Oncology》一项单臂、单中心、Ⅱ期研究^[9]纳入了40例HER2阳性乳腺癌脑转移患者，对其予以分割剂量立体定向放疗或全脑方放疗，自放疗首日起至放疗结束后第7天同步给予吡咯替尼和卡培他滨，持续治疗至疾病进展或出现不可耐受毒性。结果显示，中位随访17.3个月后，1年CNS-PFS率为74.9%，中位CNS-PFS达18.0个月；1年全身PFS率为66.9%，mPFS为17.6个月，CNS-ORR达85%（图7、图8），不良反应多为腹泻、恶心。该研究提示放疗联合吡咯替尼和卡培他滨可为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者带来治疗获益，值得进一步探索。

 

图7.吡咯替尼联合放疗试验CNS-PFS和PFS的Kaplan-Meier曲线

 

图8.吡咯替尼联合放疗的肿瘤缓解状况

 

在TKI联合ADC治疗乳腺癌脑转移方面，TBCRC 022研究^[10]公布了三个队列的数据结果，分别为：队列4A（n=6），初治脑转移患者；队列4B（n=17），局部CNS治疗后进展且未接受过T-DM1治疗的脑转移患者；队列4C（n=21），局部CNS治疗后进展且T-DM1经治患者。三个队列均接受奈拉替尼联合恩美曲妥珠单抗治疗，结果显示三个队列的CNS-ORR依次为33.3%、35.3%和28.6%，38.1%-50%患者实现≥6个月疾病稳定或缓解；mOS依次为30.2个月、23.3个月和C为20.9个月（图9）；最常见的≥3级不良事件为腹泻（22.7%）。该研究提示了TKI奈拉替尼与抗HER2 ADC T-DM1在治疗乳腺癌脑转移方面具有一定的协同作用，因整体入组患者较少，尚需进一步验证。

 

图9.TBCRC 022研究队列4的最佳中枢神经系统疗效的瀑布图

 

 

目前国内外指南对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的系统治疗推荐上并不完全一致。《美国国立综合癌症网络(NCCN)中枢神经系统肿瘤临床实践指南2025 v1》^[11]对经治的HER2阳性乳腺癌脑转移患者优先推荐T-DXd或图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨方案。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》（《CSCO BC指南》）^[12]指出，对于HER2高表达乳腺癌的脑转移患者，T-DXd为I级首选。若不可及，则选用吡咯替尼+卡培他滨进行治疗；而对于HER2低表达患者，T-DXd和吡咯替尼+卡培他滨是I级推荐方案，证据级别1A。《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范(2025年版精要本)》（《CACA指南精要版》）^[13]对于HER2阳性乳腺癌患者，T-DXd为二线治疗的“推荐”级别方案，无论患者是否具有脑转移均适用；TKI+曲妥珠单抗+化疗为伴脑转移患者二线治疗的“可选”方案（图10）。

 

图10.《CSCO BC指南》（上）、《CACA指南精要版》（下）对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗意见

 

总之，在乳腺癌的诊疗中，由于血脑屏障的存在，脑转移是系统治疗所面临的重大挑战之一。近年来，随着ADC、小分子TKI抑制剂的涌现，药物治疗取得了突破性进展，为脑转移控制提供了新路径。虽然国内外指南在治疗方案优先级、药物联用策略等方面存在差异，但在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中，对ADC、TKI均持认可态度，改写了临床实践。在循证医学证据日益丰富的背景下，我们期待在该领域有更多新药物、新研究数据的公布，为临床提供更清晰的诊疗路径，提升患者的生存获益与生活质量。

 

参考文献：

 

[1]Zimmer AS，Van Swearingen AED，Anders CK.HER2-positive breast cancer brain metastasis:A new and exciting landscape.Cancer Rep(Hoboken).2022;5(4):e1274.

 

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[3]Pestalozzi BC，Zahrieh D，Price KN，et al.Identifying breast cancer patients at risk for Central Nervous System(CNS)metastases in trials of the International Breast Cancer Study Group(IBCSG).Ann Oncol.2006;17(6):935-944.

 

[4]Bellur S，Khosla AA，Ozair A，Kotecha R，McDermott MW，Ahluwalia MS.Management of Brain Metastases:A Review of Novel Therapies.Semin Neurol.2023 Dec;43(6):845-858.

 

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[6]Min Yan et al.HER2-ADC trastuzumab rezetecan(SHR-A1811)in HER2-positive breast cancer with brain metastases:Update results from REIN trial..JCO 43，1017-1017(2025).

 

[7]Hurvitz S.A，Modi S，Li W，et al.A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC)with brain metastases(BMs)from DESTINYBreast(DB)-01，-02，and-03.2023 ESMO 377O.

 

[8]Bartsch R，Pérez-García JM，Furtner J，Berghoff AS，Marhold M，Starzer AM，Hughes M，Kabraji S，Sammons S，Anders C，Murthy RK，Van Swearingen AED，Pereslete A，Gion M，Vaz Batista M，Braga S，Pinto PBC，Sampayo-Cordero M，Llombart-Cussac A，Preusser M，Cortés J，Lin NU.Results of a patient-level pooled analysis of three studies of trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with active brain metastasis.ESMO Open.2025 Jan;10(1):104092.

 

[9]Yang Z，Meng J，Mei X，Mo M，Xiao Q，Han X，Zhang L，Shi W，Chen X，Ma J，Palmer J，Shao Z，Zhang Z，Yu X，Guo X.Brain Radiotherapy With Pyrotinib and Capecitabine in Patients With ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer and Brain Metastases:A Nonrandomized Phase 2 Trial.JAMA Oncol.2024 Mar 1;10(3):335-341.

 

[10]Freedman RA，Heiling HM，Li T，Trapani D，Tayob N，Smith KL，Davis R，Pereslete AM，DeMeo MK，Cotter C，Chen WY，Parsons HA，Santa-Maria CA，Van Poznak C，Moy B，Brufsky AM，Melisko ME，O’Sullivan CC，Ashai N，Rauf Y，Nangia JR，Burns RT，Savoie J，Wolff AC，Winer EP，Rimawi MF，Krop IE，Lin NU.Neratinib and ado-trastuzumab emtansine for pretreated and untreated human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-positive breast cancer brain metastases:Translational Breast Cancer Research Consortium trial 022.Ann Oncol.2024 Nov;35(11):993-1002.

 

[11]NCCN Guidelines 2025.v1 Central Nervous System Cancers.Available at:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf

 

[12]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南(2025).2025年CSCO指南会.

 

[13]《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范》编撰秘书处，中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范(2025年版精要本).-上海:复旦大学出版社.2024年12月.

 

材料编码CN-20250819-00001

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