来罗西利PI访谈记
扫描二维码
查看更多内容
编者按：CDK4/6抑制剂已经成为HR+/HER2-乳腺癌的重要治疗选择，但其疗效和安全性仍有更多优化提升的空间。近期，中国NMPA正式批准新型CDK4/6i来罗西利（Lerociclib）治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者的两个适应症：与芳香化酶抑制剂（AI）联合使用作为初始内分泌治疗；与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者。本期采访中，新疆医科大学附属肿瘤医院欧江华教授从CDK4/6i类药物的优化升级层面，解读来罗西利的药物机制优势和循证医学证据。
01
《肿瘤瞭望》：CDK4/6i是HR+/HER2-乳腺癌的重要治疗药物，但仍存在特定的毒副作用或疗效瓶颈。目前主要有哪些新型药物研发机制有望达到增效减毒的效果？
欧江华教授：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）已经成为HR+/HER2-乳腺癌患者系统治疗的重要选择，贯穿于早期高危患者的强化辅助治疗，晚期患者的一线、二线治疗；且PI3K抑制剂等新型靶向药物也正在联合CDK4/6i＋ET，进一步改变HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。针对晚期患者，我们知道治疗的基本原则是延长患者生存期以及维持或改善生活质量。
目前临床所应用的CDK4/6i总体上疗效和安全性均已得到验证，但仍存在特定的毒副作用，包括较为显著的中性粒细胞减少、贫血等血液毒性，以及腹泻、静脉血栓栓塞（VTE）、间质性肺病（ILD）、心电图QT间期延长、肝酶升高等。尽管这些不良事件发生率不一定很高，但一定程度上也会影响患者生活质量，临床医生需要平衡抗肿瘤药物的“两面性”，即权衡治疗获益和毒副作用，这些对临床评估和诊疗成本也有影响。此外，对于一些肿瘤负荷较高的患者（如内脏转移危象），内分泌治疗起效缓慢，化疗仍是临床更为经常使用的解救治疗方案。
CDK4/6i可谓当前HR+/HER2-乳腺癌领域的“明星药”，但不同药物的作用靶点效果、毒副反应有所差异。一方面，临床需要规范化、个体化地选择CDK4/6i，比如结合患者是否有心脏疾病、胃肠道症状等选择适宜的CDK4/6i。此外，临床仍需结合已上市产品的痛点和临床需求，对CDK4/6i进行优化升级。
02
《肿瘤瞭望》：近期，中外合作研发的新型CDK4/6i来罗西利在国内获批上市，这种CDK4/6i在药物机制方面有哪些创新和优势？
欧江华教授：来罗西利是新一代CDK4/6激酶抑制剂，该药物的首个临床关键III期研究是由徐兵河教授在2023年ASCO大会报道的。从已报道研究来看，来罗西利具有以下药物特征。首先，来罗西利创新性的采用三并环及螺环结构，激酶谱研究显示来罗西利对CDK4具有高选择性抑制，而且来罗西利的半数抑制浓度（IC50）非常低，提示对CDK4和CDK6靶点有较强的抑制作用。再者，来罗西利具有高渗透性，其在肿瘤组织高度富集，肿瘤组织暴露是血浆暴露的18倍。给药24小时后，在血浆浓度降到极低水平时，肿瘤组织浓度是其100倍以上。第三是临床获益高，在两项III期研究中的无进展生存期（PFS）HR仅为0.4左右。第四是停药率低，LEONARDA系列研究中因不良事件导致的来罗西利停药率仅为0.7%。来罗西利的高选择性、高组织渗透性、高临床获益、低停药率四大特征，主要得益于其药物结构的改进，是当前中国已获批的CDK4/6i中一款非常有效的治疗方案。
03
《肿瘤瞭望》：此次来罗西利获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌初治和经治患者的相关适应症，主要基于哪些重要的循证医学证据？这些研究中来罗西利表现了怎样的疗效和安全性特征？
欧江华教授：来罗西利在今年5月份于国内获批2个适应症，分别基于专为国内患者设计的两项Ⅲ期随机对照临床试验所提供的循证医学证据，包括初治人群的LEONARDA-2研究和内分泌经治人群的LEONARDA-1研究。两项试验均纳入绝经前、绝经后以及多项高危临床病理特征，比如内脏转移、肿块较大、转移部位较多（如3-4个以上）等高肿瘤负荷患者，更贴近中国的临床实践情况，适用性非常广，因为我国乳腺癌中位发病年龄相较于欧美国家约提前10年，不少年轻患者具有高危特征，这些研究提供了非常适合中国患者的新型CDK4/6i方案。此次国内获批也表明国家药监部门对这些循证医学证据的认可，再次印证了来罗西利的高选择性、高组织渗透性、高临床获益、低停药率的四大特征。
LEONARDA系列研究结果显示了来罗西利作为晚期一线或二线治疗均有显著的PFS获益，且PFS HR值在同类报道研究中处于非常低的水平；而且来罗西利对内脏转移、转移部位数较多的这些难治性患者，也显示出非常好的PFS获益，总体上的HR值低于0.5。此外，来罗西利的安全性很好、停药率很低，4级中性粒细胞减少均为5.1%；≥3级的腹泻事件几乎没有发生（仅在LEONARDA-2研究中发生1例），并且没有报告ILD、VTE等特殊事件，心电图QT间期延长的发生率则与对照组相当。
△LEONARDA-2研究：研究者评估来罗西利＋来曲唑对比来曲唑用于初治晚期患者的中位PFS分别是未达到（NR）和16.56个月，来罗西利组的疾病进展或死亡风险显著下降53.6%（HR 0.464；95%CI 0.293–0.733；P=0.0004）
△LEONARDA-1研究：来罗西利＋氟维司群对比安慰剂＋氟维司群用于ET耐药患者的中位PFS分别是11.07个月和5.49个月，疾病进展或死亡风险显著下降54.9%（HR 0.451；95%CI 0.311–0.656；P＜0.0001）
△LEONARDA-2研究：常见（≥10%）治疗期间不良事件（TEAE）
△LEONARDA-1研究：常见TEAE
04
《肿瘤瞭望》：鉴于上述循证医学证据，您认为来罗西利有怎样的临床应用优势？未来将在我国HR+/HER2乳腺癌治疗中发挥怎样作用？
欧江华教授：从上述循证医学证据可见，来罗西利的优势诸多。首先是疗效确切且获益人群广泛。众所周知，我国乳腺癌中位发病年龄更加靠前，绝经前患者比例较高，往往伴有内脏转移、高肿瘤负荷等高风险疾病特征，LEONARDA-1和LEONARDA-2研究均纳入了这些临床病理特征的患者，且获得了一致的PFS改善，而且HR值普遍低于0.5，显示了来罗西利非常广泛而强效的治疗获益。
再者，来罗西利的安全性优势非常突出，尤其是血液学毒性低，4级中性粒细胞减少仅为5%，≥3级的腹泻几乎没有发生，并且没有发生ILD、VTE、QT延长等特殊不良事件。这些安全性优势使得来罗西利非常适合作为晚期患者的长期维持治疗方案，而且能够减少剂量调整或停药的情况发生，使治疗获益最大化；同时也能够节省患者治疗过程中对不良事件的监测管理成本。
这些临床优势表明来罗西利有望在我国HR+/HER2-乳腺癌的治疗中发挥巨大的作用。对于这么一款高效、低毒的治疗方案，我们也非常希望能够尽快进入国家医保目录，提高治疗可及性，从而使更多中国HR+/HER2-乳腺癌患者获益于来罗西利治疗。
参考文献：
[1]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)[J].中华肿瘤杂志，2023，45(12):1003-1017.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230428-00188.
[2]Morrison L，Loibl S，Turner NC.The CDK4/6 inhibitor revolution-a game-changing era for breast cancer treatment.Nat Rev Clin Oncol.2024;21(2):89-105.doi:10.1038/s41571-023-00840-4
[3]Braal CL，Jongbloed EM，Wilting SM，Mathijssen RHJ，Koolen SLW，Jager A.Inhibiting CDK4/6 in Breast Cancer with Palbociclib，Ribociclib，and Abemaciclib:Similarities and Differences.Drugs.2021;81(3):317-331.doi:10.1007/s40265-020-01461-2
[4]葛睿，王碧芸，江泽飞，等.乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12):1296-1304.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220825-00578
[5]Bisi JE，Sorrentino JA，Jordan JL，et al.Preclinical development of G1T38:A novel，potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK4/6 sensitive tumors.Oncotarget.2017;8(26):42343-42358.doi:10.18632/oncotarget.16216
[6]Yu Q，Sicinska E，Geng Y，et al.Requirement for CDK4 kinase function in breast cancer.Cancer Cell.2006;9(1):23-32.doi:10.1016/j.ccr.2005.12.012
[7]Kim S，Tiedt R，Loo A，et al.The potent and selective cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitor ribociclib(LEE011)is a versatile combination partner in preclinical cancer models[published correction appears in Oncotarget.2020 Apr 07;11(14):1289.doi:10.18632/oncotarget.27407.].Oncotarget.2018;9(81):35226-35240.Published 2018 Oct 16.doi:10.18632/oncotarget.26215
[8]Xichun Hu，et al.LEONARDA-2:Lerociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in HR+/HER2-advanced or metastatic breast cancer..J Clin Oncol 42，2024(suppl 16;abstr 1052).
[9]Xu B，Zhang Q，Luo Y，et al.Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2-locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy:LEONARDA-1 a phase III randomized trial.Nat Commun.2025;16(1):716.Published 2025 Jan 16.doi:10.1038/s41467-025-56096-2
欧江华教授
新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺外科二病区主任
主任医师教授博士生导师医学博士（授予国：荷兰）
中国老年医学会肿瘤康复常委乳腺专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤微创专业委员会乳腺学组副主任委员
中国抗癌协会肿瘤整形专业委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员
自治区卫健委职称专业组评审专家
京公网安备 11010502033352号