HER2阳性胃癌作为胃癌的重要分子亚型，约占我国胃癌患者的11.47%，其预后较差，治疗需求迫切。自2010年ToGA研究开启胃癌抗HER2治疗先河以来，HER2阳性胃癌的治疗格局历经十余年演变——一线治疗已形成成熟的精准治疗策略，三线治疗也有ADC药物作为标准选择，唯独二线治疗长期处于“抗HER2治疗空白”状态，患者生存获益有限。
编者按：HER2阳性胃癌作为胃癌的重要分子亚型，约占我国胃癌患者的11.47%，其预后较差，治疗需求迫切。自2010年ToGA研究开启胃癌抗HER2治疗先河以来，HER2阳性胃癌的治疗格局历经十余年演变——一线治疗已形成成熟的精准治疗策略，三线治疗也有ADC药物作为标准选择，唯独二线治疗长期处于“抗HER2治疗空白”状态，患者生存获益有限。
基于DESTINY-Gastric04研究的突破性成果，德曲妥珠单抗（T-DXd）已获NMPA批准，并于《2026年版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》中获得权威推荐。至此，晚期HER2阳性胃癌的抗HER2治疗版图终于完整贯通，一线、二线、三线均有了精准治疗的有力武器。本期“指南优解”特邀天津医科大学肿瘤医院邓婷教授，系统梳理胃癌抗HER2治疗的发展历程，解析T-DXd如何补全晚期胃癌抗HER2治疗版图。
回望来路：胃癌抗HER2治疗的“版图缺憾”
胃癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤，年新发35.87万例，死亡26.04万例，分别位居中国恶性肿瘤的第4位和第3位，约占全球的一半[1]。其中，HER2阳性胃癌患者占11.47%，此类患者往往预后较差，对精准治疗的需求尤为迫切[2]。回顾HER2阳性晚期胃癌的治疗发展史，此前的抗HER2治疗呈现出“两头完善、中间空缺”的特征。
在一线治疗领域，抗HER2治疗已形成相对成熟的策略体系。2010年ToGA研究首次证实了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌中的生存获益，奠定了标准治疗地位[3]。此后，随着KEYNOTE-811研究的推进，对于HER2阳性且PD-L1 CPS≥1分的人群，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗成为新的标准方案，中位PFS达到10个月，中位OS达到20.0个月[4]。
在三线及后线治疗领域，抗HER2 ADC药物已成为标准治疗选择。DESTINY-Gastric01研究、DESTINY-Gastric06研究、RC48-C008研究等一系列循证医学证据不断完善，其中T-DXd是当前首个且唯一在三线治疗中使中位OS突破1年的ADC药物，显著改善了患者预后[5-7]。
然而，在二线治疗领域，抗HER2治疗却历经十余年探索而未能取得突破。TyTAN研究的TKI拉帕替尼、GATSBY研究的ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、T-ACT研究的曲妥珠单抗跨线治疗等相关抗HER2研究未取得预期的阳性结果[8-10]。截至2025年，我国HER2阳性胃癌二线治疗仍以雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）为标准方案，而RAINBOW研究显示该方案的中位OS仅为9.6个月[11]。一段时间以来，“二线缺口”构成了晚期HER2阳性胃癌抗HER2治疗版图中的最大缺憾——患者在一线曲妥珠单抗治疗进展后，面临“无精准靶向可用”的困境，只能退回到化疗联合抗血管生成的传统治疗模式，生存获益极为有限。补全这一治疗拼图，成为临床的迫切需求。
强势破局：T-DXd补全抗HER2二线治疗版图
面对HER2阳性胃癌二线治疗的长期瓶颈，新型抗HER2 ADC药物T-DXd从机制层面展现出独特的治疗潜力。其通过抗体携带的细胞毒药物杀伤肿瘤细胞，对肿瘤微环境依赖性低；在肿瘤细胞内可断裂的连接子以及具有膜通透性的细胞毒载荷可发挥“旁观者效应”，不受HER2表达异质性影响；细胞毒药物可以直接杀伤肿瘤细胞，克服信号通路改变导致的耐药[12]。
2021年，DESTINY-Gastric02研究在欧美人群首次证实了T-DXd对HER2阳性晚期胃癌的二线治疗获益，中位OS首次突破12个月，为临床带来了新的希望[13]。在此基础上，III期DESTINY-Gastric04研究再获成功，T-DXd单药二线治疗成功挑战了当前的标准RAM+PTX方案，实现了疗效与安全性的双重突破[14]。
DESTINY-Gastric04研究是一项国际多中心、随机、对照III期临床研究[14]，共纳入494例曲妥珠单抗联合化疗经治的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌患者。结果显示，T-DXd单药较RAM+PTX显著延长中位OS，为14.7个月和11.4个月（HR=0.70，95%CI：0.55-0.90，P=0.0044），2年OS率翻倍（29.0% vs 13.9%）。这是HER2阳性胃癌二线治疗领域OS首次突破1年，为当前最长OS数值。在无进展生存方面，T-DXd同样显示出显著优势，中位PFS分别为6.7个月和5.6个月（HR=0.73，95%CI：0.59-0.92，P=0.0074），有效延缓了疾病进展。
尤为值得关注的是，该研究纳入了约20%的中国大陆人群，中国亚组数据显示T-DXd的表现更为突出：中位PFS分别为7.2个月和5.6个月，疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI：0.38-1.00）；中位OS分别为14.8个月和9.7个月，死亡风险降低22%（HR=0.78，95%CI：0.46-1.33）。这一数据提示，T-DXd是契合中国HER2阳性胃癌患者二线治疗需求的优选方案。
在安全性方面，T-DXd较当前标准二线RAM+PTX方案具有更优的表现。DESTINY-Gastric04研究中，T-DXd与RAM+PTX方案的中位治疗时间分别为5.4个月和4.6个月，T-DXd组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为50.0%，低于对照组的54.1%，导致减量和治疗中断的TEAE发生率也更低，耐受性更好。对于临床关注的间质性肺病（ILD），T-DXd的≥3级ILD发生率仅0.4%，无致死病例。中国人群耐受性可能更好，另一项DESTINY-Gastric06研究显示中国人群≥3级ILD发生率为0%[7]。T-DXd是HER2阳性胃癌二线治疗领域首个“豁免化疗”方案，避免了二线系统化疗带来的安全性风险，在心理层面也让患者更容易接受，是在安全性、耐受性、依从性方面契合中国胃癌患者需求的治疗新选择。
基于上述突破性数据，2026年1月14日，NMPA正式批准T-DXd单药适用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。自此，我国迎来了首个且唯一的胃癌二线抗HER2治疗方案。
权威指南：晚期胃癌抗HER2治疗的全线贯通
随着T-DXd二线适应症的获批，HER2阳性晚期胃癌的抗HER2治疗版图终于完整贯通——一线、二线、三线均有了精准治疗的有力武器，形成了覆盖全病程的精准治疗链条。
这些突破已获得国际权威指南的高度认可。《ESMO泛亚洲临床实践指南：胃癌诊断、治疗和随访(2024)》将T-DXd作为HER2晚期胃癌二线及以上治疗的推荐方案；《NCCN胃癌临床实践指南2026v1》更是将T-DXd列为HER2阳性胃癌二线及以上治疗的优选高级别推荐方案（Preferred Category 1），塑造了全新的胃癌抗HER2治疗格局[15,16]。在近期公布的2026版《CSCO胃癌诊疗指南》中，T-DXd正式成为HER2阳性胃癌二线治疗的I级推荐方案（1A类证据），填补了国内空白[17]。
T-DXd补全二线治疗拼图的意义，不仅在于一个药物的获批，更在于使HER2阳性胃癌的全程精准管理成为可能。患者从一线、二线到三线，均可依托抗HER2策略获得持续的生存获益，真正实现了“精准治疗贯穿全程”。
△2026版《CSCO胃癌诊疗指南》晚期胃癌二线治疗推荐
展望未来，随着T-DXd临床可及性的不断提升，以及在一线治疗领域DESTINY-Gastric05等研究的持续推进，抗HER2治疗有望向更前线、更多联合方案拓展。对于临床医生而言，当前的核心任务在于：重视HER2精准检测，在二线治疗窗口期及时应用T-DXd，让更多中国胃癌患者从精准治疗中获得生存与生活质量的双重提升。此外，HER2双特异性抗体KN026在二线及后线治疗的III期KC-WISE研究也已取得积极结果，PFS（7.1 vs 2.7个月，HR=0.25）、OS（19.6 vs 11.5个月，HR=0.29）以及ORR（55.8% vs 10.8%）均展现了大幅度改善[18]，未来有望进一步改变临床实践。期待有更多新型抗HER2治疗药物的加入，能够为晚期胃癌患者带来更多长生存希望，最终助力实现“健康中国2030”提升癌症患者整体生存率的宏伟目标。
参考文献：
[1] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53.
[2] Chen Y, Jia K, Xie Y, et al. The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China: a comprehensive nationwide cohort analysis. J Hematol Oncol. 2025;18(1):42.
[3] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.
[4] Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023;402(10418):2197-2208.
[5] Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430.
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[7] Peng Z, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;87:103404.
[8] Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN—a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014;32(19):2039-2049.
[9] Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017;18(5):640-653.
[10] Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T, et al. Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol. 2020;38(17):1919-1927.
[11] Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235.
[12] Jalali P, Saeed A, Taher S, Saeed A. Trastuzumab deruxtecan: Redefining precision oncology across HER2-driven cancers. Crit Rev Oncol Hematol. 2026;217:105019. doi:10.1016/j.critrevonc.2025.105019.
[13] Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744-756.
[14] Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348.
[15] Shitara K, Fleitas T, Kawakami H, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with gastric cancer. ESMO Open. 2024;9(2):102226.
[16] National Comprehensive Cancer Network®. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Gastric Cancer. Version 1.2026.
[17]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO胃癌诊疗指南（2026）.人民卫生出版社.
[18]Jianming Xu et al.KN026 in combination with chemotherapy for previously treated HER2-positive gastric or gastroesophageal carcinomas (GC/GEJC): Interim analysis of KC-WISE. 2025 ESMO, LBA78.
邓婷 教授
天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科
主任医师 硕士生导师
中国抗癌协会胃癌专委会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会 常务委员
中国抗癌协会CMUP专委会 常务委员
中国抗癌协会罕见病及罕见突变专委会 常务委员
北京癌症防治学会结直肠癌专委会 副主任委员
CSCO青年专家委员会 常务委员