《肿瘤瞭望》特邀山东第一医科大学附属肿瘤医院邹本奎教授、安徽医科大学附属宿州医院常宝元教授、尉氏县中心医院吕永辉教授、单县中心医院马勇教授、如皋市人民医院周江云教授结合一线临床实践经验与循证医学共识，系统剖析晚期RCC治疗中靶免联合方案的常见不良反应类型及管理策略，旨在为广大临床医生及患者提供参考，助力在临床实践中安全、有效地应用该联合方案，最终实现晚期RCC患者生存获益的最大化。
随着阿昔替尼联合特瑞普利单抗方案在我国获批用于晚期中高危肾细胞癌（RCC）一线治疗，标志着我国正式迈入肾癌靶免联合治疗新时代。该策略显著提升了患者生存获益，与此同时，靶向治疗及免疫治疗药物常具有其独特的不良反应（AE），对其管理成为临床实践的关键挑战。特别是对于晚期RCC患者，靶免联合已成为其标准一线治疗手段，因此，规范管理治疗相关不良反应，对改善患者生存质量、优化预后具有重要意义。
《肿瘤瞭望》特邀山东第一医科大学附属肿瘤医院邹本奎教授、安徽医科大学附属宿州医院常宝元教授、尉氏县中心医院吕永辉教授、单县中心医院马勇教授、如皋市人民医院周江云教授结合一线临床实践经验与循证医学共识，系统剖析晚期RCC治疗中靶免联合方案的常见不良反应类型及管理策略，旨在为广大临床医生及患者提供参考，助力在临床实践中安全、有效地应用该联合方案，最终实现晚期RCC患者生存获益的最大化。
常宝元教授：大家好，我是来自安徽医科大学附属宿州医院的常宝元医生。随着阿昔替尼联合特瑞普利单抗获批晚期中高危肾癌的一线治疗适应症，我国正式进入靶免联合治疗时代。靶免联合为晚期RCC患者带来更多远期生存获益的同时，如何管理好相关不良反应（AE）最大化患者获益是临床医生需重点关注的问题。首先，请山东第一医科大学附属肿瘤医院邹本奎教授结合临床实践经验谈谈，常见靶向药物AE及其管理策略？
邹本奎教授：大家好，我是来自山东第一医科大学附属肿瘤医院的邹本奎医生。在晚期RCC治疗中，以VEGFR-TKI为代表的靶向药物为基石的联合方案，显著改善了患者的生存，国内目前上市的这类靶向药有舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、索拉非尼等。这类靶向药在不良反应谱方面具有独特性和相似性，常见的AE有胃肠道症状不良反应、高血压、疲乏、手足综合征和皮肤毒性等。不同AE基于其特征不同管理策略存在差异：
胃肠道症状不良反应管理：肾癌靶向治疗出现的胃肠道症状，包括腹泻、恶心、呕吐，通常不需降低剂量或中断治疗，给予合适的合并药物即可控制并减轻出现的不良反应。出现恶心呕吐时采取相应的常规处理，如少量饮水和进食，进流质，同时适当给予止吐治疗，应谨慎使用可能导致QT间期延长的强效止吐药。腹泻处理也强调药物与非药物如饮食调整，补充纤维等联合使用[1]。
高血压管理：靶向药物治疗前需对患者进行教育告知血压升高风险、血压监测和记录。治疗最好选用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物，应避免使用与细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）有相互作用的药物[1]。出现III级及以上高血压时应暂停靶向治疗，使用一种或多种降压药物联合控制血压，使其回归正常范围[2]。
疲乏管理：如患者出现轻度乏力及中度乏力，不影响正常生活质量的前提下，无需调整药物剂量；如出现重度乏力，明显妨碍日常活动甚至危及生命时应减量或停药，出现缓解后可由较低剂量重启治疗。此外，还需要鉴别乏力是否甲状腺功能低下、电解质紊乱等引起，以期实现及时对症处理[1]。
手足综合征（HFS）和皮肤毒性管理：手足综合征和皮肤毒性应以预防为主。HFS常表现为局部皮肤触痛和感觉异常，出现红斑、皮疹、瘙痒、水泡、过度角化等。临床中出现相关AE根据常见不良事件评价标准（CTCAE）评估AE分级，II级及以上需暂停靶向治疗，对症处理，缓解后可由低剂量开始重启靶向治疗[1、2]。
常宝元教授：感谢邹教授基于其丰富的临床经验为我们详细介绍了晚期RCC靶向治疗AE管理策略。晚期RCC靶向治疗相关不良反应的管理需要早期识别、积极管理和优化治疗，必要时需联合其他科室多学科协作处理。通过预防性监测、分级干预及个体化调整，在保障生存获益的同时降低不良反应危害，实现靶向治疗的疗效和安全平衡。阿昔替尼靶免联合一线适应症获批开启我国晚期肾癌靶免治疗新时代，接下来，有请如皋市人民医院周江云教授结合临床实践经验谈谈如何管理靶免联合治疗相关AE？
周江云教授：大家好，我是来自如皋市人民医院周江云医生。从RENOTORCH研究里可以看到，阿昔替尼靶免联合组3级及以上治疗相关AE发生率和单靶舒尼替尼组差异不大（61.5%vs58.6%），靶免联合组AE导致的停药率也比较低，仅为14.4%。相比靶向单药组，阿昔替尼靶免联合方案安全性可管理，并没有发现新的安全信号[3]。相较于靶向或免疫单一用药，靶免联合治疗时存在重叠的毒性，因此对于靶免联合方案引发的不良反应需要区分不良反应是由免疫治疗引起还是靶向治疗引起[4]。
TKI与免疫相关AE的特点
一般来说，TKI相关的AE普遍存在，且是剂量依赖性的，多在治疗早期出现，且不会随着治疗的持续而加重，因此可以根据不良反应CTCAE分级，通过药物的减量来有效控制和缓解[1、4]。免疫相关性不良事件（irAE）多是剂量非依赖性的，通常起病延迟且持续时间较长，其中位发病时间常在初次用药的2～16周内，尤其在前4周内发生风险更高，并可累及任何器官或系统，其中内分泌腺及消化系统最常见，大多数通过适当的对症治疗可以完全缓解，因此对于免疫相关的AE需要对症缓解症状，且在无法有效缓解时需要完全停用免疫治疗[5]。只有做好了AE来源的区分，才能有的放矢，处理好这些复杂的不良反应。
靶免联合AE管理的一般策略
《2024版晚期肾透明细胞癌系统性治疗中国专家共识》提到对于靶免联合方案引发的不良反应，若是免疫治疗引起的，一致推荐首先停用免疫治疗，并在不良反应缓解后更换新的免疫治疗方案。对于TKI引起的，首先推荐进行TKI减量处理，而非更换TKI[4]。
靶向和免疫联合治疗时，对于可能因任一药物引起的3级不良反应（如腹泻、肝功能异常）暂停治疗时，可选择以下处理方式：暂停免疫治疗给予类固醇同时继续靶向治疗、暂停靶向治疗2-3天观察毒性是否改善、同时暂停两药并给予类固醇等。而对于因任何级别irAEs暂停联合治疗时，部分专家建议除非出现3级毒性，否则不暂停治疗[6]。
靶免治疗的安全性问题需从多维度进行考量，针对不同级别的不良反应，应严格参照分级管理原则采取相应措施，包括但不限于暂停用药、剂量调整等干预方案。通过科学的风险评估与规范化的全程管理可实现靶免联合治疗在临床实践中安全可控。
常宝元教授：感谢周江云教授的详细介绍，其中，周教授强调了靶免联合策略AE管理中AE来源鉴别的重要性，不同来源的AE的发病特点及治疗策略存在差异。总而言之，阿昔替尼靶免联合治疗晚期肾透明细胞癌安全性可控，基于靶免联合治疗存在毒性重叠的特性，对其AE管理中，区分不良反应来源至关重要。TKI相关AE具剂量依赖性，早期出现，可通过减量控制；irAE为剂量非依赖性，起病延迟，需对症处理，无效时停用免疫治疗。整体来看，对于靶免联合治疗所产生的AE需分级管理，科学评估以确保安全。在临床实践中，对于某些具有特殊状况和合并症的晚期RCC患者（如肾功能不全、肝功能异常等）接受靶免治疗时的AE管理需高度重视，请单县中心医院马勇教授为我们分享下，此类患者接受靶免联合治疗时，在治疗前的风险评估、治疗中的AE监测，以及治疗后的个体化AE管理方案制定等方面，目前有何管理策略？
马勇教授：大家好，我是来自单县中心医院的马勇医生。在临床实践中，对于合并肾功能不全、肝功能异常特殊状况的晚期肾细胞癌（RCC）患者，靶免治疗的全程管理需依托多学科诊疗（MDT）模式，结合循证医学证据实施个体化风险分层与精准干预。
合并肾功能不全患者的靶免治疗AE管理策略
以阿昔替尼联合特瑞普利单抗策略为例，针对肾功能不全患者，对于终末期肾病患者谨慎选择该策略，对于轻度及中度肾损害患者如需使用，无需进行剂量调整。而对于重度肾损害患者，不推荐应用[7，8]。合并肾功能不全的患者后续用药应注意监测肾功能相关指标，当用药出现相关AE时，应基于患者基线情况综合考虑处理，必要时多学科会诊。
合并肝功能异常患者的靶免治疗AE管理策略
轻度肝损害患者接受阿昔替尼联合特瑞普利单抗治疗时无需调整起始剂量。对于中、重度肝功能损伤的患者，不推荐应用。中度肝损使用阿昔替尼起始剂量应减半。对于肝功能异常者，在使用阿昔替尼时，应增加监测频率。开始治疗前和治疗过程中应当进行肝功能检测，在治疗前4个月至少每月监测一次，之后也应定期监测，根据肝损的严重程度进行相应处理[7，8，9]。
常宝元教授：感谢马勇教授的分享，众所周知，治疗药物主要经肝、肾代谢，对于合并肾功能不全、肝功能异常等特殊晚期RCC患者，其用药安全需高度重视。总体而言，此类患者接受靶免治疗需依托MDT模式个体化管理。通过全程化、个体化管理策略，在保障治疗安全性的前提下，将靶免联合方案抗肿瘤效益最大化，改善复杂合并症，提高患者生活质量。医患合作、多学科协作等模式对不良反应管理有积极的影响。最后，请尉氏县中心医院吕永辉教授结合临床实践经验谈谈应如何利用医患合作、多学科协作等模式助力靶免AE的管理？
吕永辉教授：大家好，我是来自尉氏县中心医院的吕永辉医生。随着医疗科技的飞速发展，肾细胞癌（RCC）的治疗手段日益多样化与精准化。靶免联合治疗作为晚期RCC的重要治疗策略，显著延长了患者的无进展生存期，但其复杂的不良反应也是临床医生不得不面对的问题。在临床实践中，针对RCC靶免联合治疗不良反应的管理原则应为不良反应专项基线评估、患者教育、随访监测和及时得当的不良反应管理。以“预防优先、分级干预、全程管理”为核心，同时还应充分利用医患合作、多学科协作（MDT）等模式。
治疗前：个体化评估与预防性干预，降低不良反应发生风险
治疗前，通过患者基线特征（合并症、既往病史等）、药物AE谱进行多维风险评估，针对靶免药物潜在AE制定预防性方案（如高血压管理），同步强化医患沟通以提升自我管理意识。
治疗中：动态监测、自我报告与精准干预
治疗期间，需构建靶向（血压、肝肾功能）与免疫（甲状腺功能、免疫指标）监测体系，结合患者自我报告实现双向动态追踪。对于轻度不良反应对症处理，中重度不良反应启动MDT多学科协作。
MDT模式在靶免AE管理中的多维协同优势
在RCC治疗中，良好的AE管理不仅可以提高患者的生活质量，还能增强患者对治疗的依从性，从而提高治疗效果。其中，MDT在AE管理中尤为重要，是实现早期诊断和救治严重不良反应的关键。
在靶免联合策略中，AE可累及机体多个脏器，严重者危及患者生命，且个体间差异显著，涉及学科众多。需联合泌尿外科、肿瘤科、心内科、皮肤科、呼吸与危重症医学科、消化内科、内分泌科等十多个学科专家共同参与[10]。针对不同患者的病情，相关领域专家进行讨论。通过联合会诊，在综合各学科意见的基础上，为患者制定出最精准的治疗方案，有效避免误诊及漏诊，减少转诊及复诊，保障患者得到最佳治疗，使患者获益最大化。
常宝元教授：由吕教授的分享中我们可以看到，对晚期RCC靶免联合治疗不良反应管理，需立足医患合作与MDT协作模式，以“基线评估、患者教育、随访监测、及时处理”为原则，“预防优先、分级干预、全程管理”为核心精准处理，提升疗效与依从性。相信未来随着精准治疗理念的推行，患者治疗后不良事件的监管体系将逐渐完善，更多新兴的技术将助力药物治疗过程中AE的管理。
大咖总结
邹本奎教授：衷心感谢各位教授拨冗参与本次访谈。本次访谈围绕当前肾癌的发病态势、早期至局部晚期及晚期肾癌的诊疗现状，以及疾病全程管理等关键维度，各位专家深度交流、思想碰撞，在互鉴中迸发了诸多创新思路，为领域发展提供了新的方向与实践指引。
目前，我国肾癌死亡发病比仍高于欧美，亦高于世界平均水平，由此，如何探索更加精准化创新诊疗策略，提高肾癌特别是晚期肾癌诊疗水平，成为当下领域工作者所面临的共同挑战。首先，应加强筛查普及与精准度。使更多RCC患者在早期被发现，此时通过手术（局部或根治性切除）即可实现根治，早期RCC术后肿瘤特异性5年生存率可超94%。
其次，晚期RCC治疗已从单药靶向发展至以VEGFR-TKI为基石的联合策略。实践中需根据患者临床病理特征，依据IMDC预后风险分层进行个体化治疗：低危患者仍以单药靶向为主，中高危患者则首选靶免联合方案。尽管指南推荐多个靶免联合方案，但中国首个晚期RCC靶免联合研究——RENOTORCH研究数据表明，阿昔替尼联合特瑞普利单抗相比单药靶向，无论患者基线IMDC风险分层及转移状况如何，在ORR、PFS、OS均展现显著获益趋势。基于此，该方案于2025年4月22日获批用于中高危不可切除或转移性RCC一线治疗，成为中国肾癌领域首个获批的一线靶免联合方案，引领我国晚期RCC一线治疗进入靶免时代。同时，医保政策的支持极大降低了我国晚期RCC患者的治疗负担，提高了该策略在我国晚期RCC临床实践的药物可及性。
此外，需高度重视靶免联合的AE管理。靶向和免疫治疗均可引起累及多系统的AE。临床医生需在治疗前全面宣教，并在治疗期间根据CTCAE分级处理AE。
尽管靶免联合显著改善了RCC生存，临床仍存在未满足需求。首先，对于高危早期RCC患者，尽管接受了局部或根治性切除手术。但仍有50%患者会出现复发或者转移，对于此类患者，如何选择最佳辅助治疗手段以延长患者生存仍需不断探索。其次，靶免联合治疗的一线应用为晚期RCC患者带来了更多临床获益，对其复发后二线及后线治疗的选择仍需明确，由此可见，为进一步提升RCC患者的临床疗效，仍需领域内同仁共同努力，不断探索更加精准化个体化治疗策略，造福患者。
专家简介
邹本奎教授
博士，主任医师，硕士研究生导师
山东第一医科大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任，泌尿系统肿瘤MDT专家
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤分会人工智能与机器人学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤分会青年委员
全国卫生技术推广传承应用项目泌尿外科专业委员会委员
山东省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤分会候任主任委员
山东省医学会泌尿外科分会委员
山东省医学会男科学分会青年委员
山东省医学会医院感染管理分会外科学组副组长
山东省医师协会高血压外科分会常委
山东省医师协会男科医师分会委员
山东省临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员
山东省医学伦理学会泌尿肿瘤分会副理事长
山东省转化医学分会泌尿外科分会副理事长
山东省保健协会泌尿外科分会副主任委员
济南市劳动能力鉴定医疗卫生专家
《JCO中文版泌尿专刊》青年编委
《当代泌尿外科杂志》青年编委
常宝元教授
主任医师医学硕士
安徽医科大学附属宿州医院泌尿外科二病区主任
安徽省医学会泌尿外科分会委员
安徽省医学会中西医泌尿男科学分会委员
宿州市泌尿外科住培基地教学主任
宿州市泌尿外科质控中心主任
宿州市医学会泌尿外科分会副主任委员
宿州市第二届好医生
宿州市医保基金会特聘专家
德国帕德博恩兄弟基金会医院访问学者
吕永辉教授
肿瘤科主任
尉氏县中心医院副主任医师
北京佑安医院肿瘤微创创新战略联盟委员
河南省抗癌协会肺癌青委会委员
河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会委员
开封市医学会肿瘤专委会理事
河南省抗癌协会肿瘤微创与综合介入专业委员会委员
中国医学救援学会影像分会介入学组委员
马勇教授
医学博士，主任医师，硕士生导师，菏泽市有突出贡献的中青年专家，菏泽市拔尖人才。单县中心医院院聘副院长、泌尿外科主任。2019年度山东省优秀医师。
中华医学会县级人才培养计划腹腔镜培训基地特聘导师，中国性学会基层泌尿男科分会委员，山东省医学会泌尿外科分会委员，山东省医学会器官移植分会委员，山东省医师协会泌尿外科分会委员，菏泽市抗癌协会泌尿男生殖肿瘤分会主任委员，菏泽市医学会男科分会主任委员，菏泽市医学会泌尿外科分会副主任委员，微创学会副主任委员。
周江云教授
如皋市人民医院放疗科副主任医师
南通市医学会放射肿瘤学分会委员
南通市医师协会肿瘤放射治疗分会委员
南通肿瘤防治联盟胃肠肿瘤委员会（放疗专业组）委员
南通市抗癌协会食管癌专业委员会委员
南通市抗癌协会泌尿男性生殖系统肿瘤专业委员会委员
参考文献：
1.中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会.肾癌靶向药物治疗安全共识2019[J]现代泌尿外科杂志2019，10（24），791-800.
2.《CSCO肾癌诊疗指南2024》.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.
3.X Q，Yan，M J，Ye，Q，Zou et al.Toripalimab plus axitinib versus sunitinib as first-line treatment for advanced renal cell carcinoma:RENOTORCH，a randomized，open-label，phase III study.[J].Ann Oncol，2023，35:0.
4.晚期肾透明细胞癌系统性治疗中国专家共识专家组，中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会，中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会.晚期肾透明细胞癌系统性治疗中国专家共识（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(9):844-854.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20240322-00117.
5.胡青岳，翟炜，李力，等.晚期肾癌系统治疗的不良反应[J].上海医学，2024，47(9):566-57
6.Rini，B.I.，Battle，D.，Figlin，R.A.et al.The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of advanced renal cell carcinoma(RCC).j.immunotherapy cancer 7，354(2019).https://doi.org/10.1186/s40425-019-0813-8
7.阿昔替尼说明书
8.特瑞普利单抗说明书
9.中国医促会泌尿健康促进分会，中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会.肾癌分子靶向药物——阿昔替尼用药安全共识[J].现代泌尿外科杂志，2020，(11):958-963.
10.湖南首个泌尿肿瘤综合治疗不良反应多科学治疗（MDT）团队在湘雅医院成立-中南大学新闻网门户网站https://news.csu.edu.cn/info/1062/160394.htm
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