2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会即将在柏林隆重举行，肿瘤学领域将迎来新一轮科研盛放。其中，血液学领域研究涵盖了多个令人瞩目的前沿方向：从深入探究CAR-T耐药机制的奥秘，为攻克这一治疗难题寻找新的突破口；到双靶点疗法的创新探索，有望为患者带来更精准、更有效的治疗方案；再到多发性骨髓瘤精准停药研究，为患者实现长期生存与生活质量提升带来新的希望；以及单细胞图谱的绘制，为深入理解血液疾病的发病机制提供了全新的视角。这些研究无一不彰显着医学科技的不断进步与创新，也为血液疾病的诊疗带来了新的曙光。
编者按：2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会即将在柏林隆重举行，肿瘤学领域将迎来新一轮科研盛放。其中，血液学领域研究涵盖了多个令人瞩目的前沿方向：从深入探究CAR-T耐药机制的奥秘，为攻克这一治疗难题寻找新的突破口；到双靶点疗法的创新探索，有望为患者带来更精准、更有效的治疗方案；再到多发性骨髓瘤精准停药研究，为患者实现长期生存与生活质量提升带来新的希望；以及单细胞图谱的绘制，为深入理解血液疾病的发病机制提供了全新的视角。这些研究无一不彰显着医学科技的不断进步与创新，也为血液疾病的诊疗带来了新的曙光。
为了更好地聚焦血液领域的重大突破、推动学术交流与思想碰撞，《肿瘤瞭望-血液时讯》本期现场邀请到首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授从专业角度，剖析研究的创新点与临床意义，同时对领域未来发展趋势进行展望，以期为行业发展和临床实践提供宝贵的参考。
1240O：CD19/CD22双特异性CAR-T细胞治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤：一项前瞻性、单臂、单中心Ⅱ期临床试验
Q1
您如何看待CD19/CD22 CAR-T（CAR2219）的治疗价值？与传统的单一靶点CAR-T疗法相比，它的加入能够进一步为复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）领域带来哪些方面的获益？
王亮教授：目前，针对复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，其总体预后情况仍不理想。现阶段，国内外已有近十款CAR-T类药物获批上市，其中针对弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗，主要采用以CD19为单靶点的CAR-T药物。然而，单靶点CAR-T药物在大B细胞淋巴瘤患者治疗中存在一定局限性，具体表现为缓解率相对较低，且缓解后患者易出现复发情况。
根据既往ZUMA等研究数据显示，采用单靶点CD19 CAR-T细胞治疗时，患者的中位无进展生存期（PFS）不足半年；即便患者达到缓解状态，其中位缓解持续时间亦不足一年。长期随访数据同样显示，仅约1/3的患者通过单靶点CAR-T细胞治疗获得临床治愈，而剩余2/3的患者则可能出现疾病复发或初始治疗无效的情况。
为解决上述问题，本研究采用双靶点CAR-T细胞治疗策略，即同时靶向CD19和CD22的串联抗体结构，治疗此类难治性患者。研究结果显示，该双靶点CAR-T细胞治疗具有更高的完全缓解（CR）率，且患者的PFS显著延长，提示双靶点CAR-T细胞治疗可能为此类难治性患者带来生存获益。
Q2
在患者筛选方面您有哪些考量？我们看到，对于接受过多次前期治疗的R/R LBCL患者，CAR2219疗法展现了较高的缓解率和生存率，是否意味着双特异性CAR-T细胞疗法可能成为这类患者的优选治疗方案？
王亮教授：在既往开展CAR-T细胞治疗临床研究时，患者筛选标准较为严苛，入组患者往往具备较好的身体条件且肿瘤负荷相对较低。然而，真实世界中的患者群体与此存在显著差异，多数患者为经多次治疗后复发难治的病例，就诊时肿瘤负荷常处于较高水平，一般状况评分可达3-4分。按照既往临床研究的入组标准，此类患者通常无法纳入研究，但对于这些患者而言，CAR-T细胞治疗虽不能视为唯一的“救命稻草”，却是治疗过程中极为关键的一环。
因此，在本项研究中，我们纳入了此类患者，并通过实施恰当的桥接治疗方案，使其肿瘤负荷得到一定程度的控制，进而成功输注后续双靶点CAR-T细胞。结果显示，这些患者经高效CAR-T细胞治疗后再次获得缓解，且通过后续维持治疗，缓解持续时间显著延长。由此可见，创新型双靶点CAR-T联合策略“组合拳”的应用，有望为这类难治性复发及高肿瘤负荷患者带来良好的治疗效果。
Q3
研究中采用了桥接治疗和维持治疗，这些辅助治疗手段对CAR2219疗法的最终效果有何影响？在实际临床应用中，如何根据患者的具体情况调整辅助治疗方案以最大化疗效？
王亮教授：在真实世界中，存在大量肿瘤负荷极高且疾病进展迅速的患者接受CAR-T治疗，然而此类患者可能因肿瘤快速进展而无法耐受CAR-T制备所需的等待时间，因此实施桥接治疗具有重要临床意义。
本研究中采用的方案为米托蒽醌脂质体联合维泊妥珠单抗及地塞米松（MPD方案）。该方案可使100%患者疾病得到快速控制，个别患者经1个疗程治疗即可达完全缓解，从而确保其顺利接受后续CAR-T细胞回输治疗。
在CAR-T细胞回输28天完成首次疗效评估后，发现部分患者虽未达完全缓解，但其体内CAR-T细胞仍持续扩增。进一步分析显示，此类患者CAR-T细胞表面PD-1表达上调导致细胞处于耗竭状态，可能是影响疗效的关键因素。基于此，后续维持治疗采用PD-1单抗单用或联合小分子靶向药物（如XPO1抑制剂、BTK抑制剂或HDAC抑制剂）的方案，有望显著延长CAR-T细胞扩增时间并维持其持续杀伤活性，同时促进CAR-T细胞向中央记忆型T细胞转化，从而在体内长期发挥抗肿瘤效应。
综上所述，桥接治疗与维持治疗已成为CAR-T细胞全程管理中的重要组成部分，未来在真实世界诊疗中应将其整合为完整治疗体系的关键环节。
Q4
目前这项临床试验仍在进行中，结合研究结果，您如何看待这种治疗策略对未来临床实践的影响？您认为未来需要进一步探索哪些方向来优化CD19/CD22双特异性CAR-T细胞疗法？
王亮教授：目前，已有多款单靶点CAR-T细胞治疗产品获批上市，但其临床疗效仍存在局限性，未能完全满足复发/难治性大B细胞淋巴瘤的治疗需求。鉴于此，国内外正积极开展多项针对双靶点（CD19/CD22、CD19/CD20）及三靶点（CD19/CD20/CD22）CAR-T细胞治疗的临床研究。现有研究数据显示，此类多靶点CAR-T细胞治疗产品展现出显著的疗效优势及可控的安全性特征。基于上述研究进展，双靶点或三靶点CAR-T细胞治疗未来将成为该领域的重要治疗手段。
然而，需强调的是，单纯依赖CAR-T细胞治疗尚无法彻底解决所有临床问题，因此需进一步探索CAR-T细胞治疗的全程优化策略，包括淋巴细胞单采前的预处理方案、桥接治疗方案的合理选择，以及CAR-T细胞回输后的维持治疗方案等关键环节。这些关键问题的解答，最终仍需依托于前瞻性、多中心的临床研究来确立最优化的综合治疗路径。
研究摘要
背景
靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者中显示出良好的疗效，但仅有约三分之一的患者获得持久缓解，且耐药机制复杂。研究发现，靶向CD22的CAR-T细胞对于既往抗CD19 CAR-T细胞治疗失败的患者有效。本项前瞻性研究旨在评估CD19/CD22双特异性CAR-T细胞（CAR2219）疗法在R/R LBCL患者中的疗效和安全性。
方法
本临床试验共纳入31例R/R LBCL患者，所有患者均接受了CAR2219治疗。允许进行桥接治疗和维持治疗。治疗方案为：先进行为期3天的淋巴细胞清除预处理，随后静脉输注CAR2219（剂量为2×10?/kg）。主要研究终点为CAR-T细胞输注后3个月内的最佳总缓解率（ORR）。次要终点包括最佳完全缓解率（CRR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及不良事件（AE）。PFS定义为从CAR-T细胞输注至疾病进展或任何原因死亡的时间。
结果
共入组14例男性和17例女性R/R LBCL患者，所有患者既往接受过中位三线治疗。CAR2219成功制备并输注至所有患者。中位随访时间为CAR-T细胞输注后4.2个月，最佳ORR为100%，其中完全缓解率（CRR）为67.7%，部分缓解率（PR）为32.3%。中位PFS和OS尚未达到。Kaplan-Meier法估计的6个月PFS率和OS率分别为83.0%和87.1%。安全性方面，最常见的各级别血液学不良事件（发生率≥25%）包括中性粒细胞减少症（93%）、血小板减少症（77%）和贫血（71%）。74%的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），无≥3级事件发生。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为6%，仅1例为3级。
结论
CD19/CD22双特异性CAR-T细胞疗法在R/R LBCL患者中展现出显著疗效和良好的安全性。本试验仍在进行中（NCT06081478）。
王亮教授
首都医科大学附属北京同仁医院
首都医科大学附属北京同仁医院血液科主任
主任医师，教授，博士生导师
中国医师协会第六届血液科医师分会委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组成员
中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专委会主任委员
中国眼淋巴瘤协作组（COLCG）组长
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专委会侯任主任委员
北京医学会血液学分会委员
Q1区杂志BMC Medicine肿瘤专栏编辑
Cancer Medicine杂志副主编
擅长淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的诊治
主持国家级课题5项，发表SCI 60余篇
京公网安备 11010502033352号