HR+/HER2-是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的70%[1]。晚期患者过去主要依赖化疗或内分泌治疗，疗效有限。近年来，CDK4/6抑制剂的出现显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存，但耐药依然困扰着临床治疗。近期ESMO大会公布的CULMINATE-2研究带来突破性进展，新型口服CDK2/4/6抑制剂库莫西利联合氟维司群在一线治疗中展现出优异疗效和显著生存获益，为破解这一难题提供了全新选择。《肿瘤瞭望》特邀主要研究者之一、江苏省人民医院殷咏梅教授深入解读该研究的主要发现，剖析这一新型方案破解耐药困局的关键机制，并展望其重塑HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局的潜在价值。
编者按：HR+/HER2-是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的70%[1]。晚期患者过去主要依赖化疗或内分泌治疗，疗效有限。近年来，CDK4/6抑制剂的出现显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存，但耐药依然困扰着临床治疗。近期ESMO大会公布的CULMINATE-2研究带来突破性进展，新型口服CDK2/4/6抑制剂库莫西利联合氟维司群在一线治疗中展现出优异疗效和显著生存获益，为破解这一难题提供了全新选择。《肿瘤瞭望》特邀主要研究者之一、江苏省人民医院殷咏梅教授深入解读该研究的主要发现，剖析这一新型方案破解耐药困局的关键机制，并展望其重塑HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局的潜在价值。
循需而研，应势而发
新型口服CDK2/4/6抑制剂重磅登场
《肿瘤瞭望》：本次ESMO大会上，CULMINATE-2研究以LBA形式重磅公布，受到广泛关注。作为主要研究者之一，首先请您结合临床治疗需求，谈谈开展该研究的背景和意义。
殷咏梅教授：HR+/HER2-是最常见的乳腺癌亚型，占所有乳腺癌的70%[1]。过去，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者主要依赖化疗和内分泌治疗，但疗效有限，生存期较短。随着CDK4/6抑制剂的问世，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗迎来了革命性变化。如今，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案，极大改善了患者的生存预期。然而，尽管如此，耐药问题依然困扰着患者的长期治疗。
库莫西利（Culmerciclib）作为一种新型口服CDK2/4/6抑制剂，有望延缓CDKi耐药。在首次人体试验（FIH）中，单药治疗在Ⅱ期推荐剂量（RP2D）下显示出33.3%的客观缓解率（ORR，4/12）[2]。在先前的III期临床试验中，库莫西利联合氟维司群在内分泌耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中显著延长了无进展生存期（PFS）[2]。CULMINATE-2研究[2]则进一步评估了该联合方案在一线治疗中的应用，旨在全面破解临床耐药困境，为患者提供更有效的治疗选择。
强势获益，安全可控
库莫西利一线治疗交出亮眼答卷
《肿瘤瞭望》：本次报告中，CULMINATE-2研究的中期分析结果令人鼓舞。可否请您为我们详细解读下研究的主要发现和关键数据？
殷咏梅教授：CULMINATE-2[2]是一项在中国72家中心开展的随机、双盲、III期临床试验。纳入未经治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，无论绝经状态如何。患者按2:1的比例随机分配接受库莫西利（180 mg，每日一次）或安慰剂（PBO）联合氟维司群治疗。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。在发生149例PFS事件（占总事件的70.3%）后，我们进行了预设的中期分析，其结果令人瞩目。
（1）PFS临床和统计学双重获益，ORR与DoR双提升
CULMINATE-2研究主要终点研究者（INV）评估的PFS结果显示，库莫西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群的中位PFS为NR（尚未达到）vs 20.2个月，疾病进展/死亡风险降低44%（HR=0.56，P=0.0004）。次要终点独立评估委员会（IRC）评估的PFS获益更突出（HR=0.40，P<0.0001）。二者PFS均有统计学和临床上双重显著获益。
图1.研究者和IRC评估的PFS（ITT人群）
此外，库莫西利治疗组与对照组相比，显著提高经确认的客观缓解率（ORR，59.3%vs.42.3%，P=0.0009），同时中位缓解持续时间（DoR）也显著提高（NR vs.16.7个月，HR=0.45，P=0.0064）。
图2.研究者评估的肿瘤反应、缓解持续时间（DoR）和临床获益率（CBR）
（2）亚组PFS获益一致，在高危患者中更具优势
PFS亚组分析提示，在绝大多数预设亚组中库莫西利治疗组均观察到一致性获益（HR<1）。其中在内脏转移（HR=0.57）与肝转移（HR=0.42）等预后不良的亚组中，该联合方案展现出更为显著的PFS优势。
图3.研究者评估的PFS亚组分析：内脏转移和肝转移
（3）安全性可控，骨髓抑制毒性和停药率均较低
库莫西利联合方案最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级，易于管理；≥3级中性粒细胞降低的发生率仅为20.3%，且导致治疗终止比例低（3.5%），提示长期治疗安全性可控且易于管理。
图4.安全性结果
有所为，有所不为
揭秘库莫西利破局耐药与低毒的底层机制
《肿瘤瞭望》：库莫西利作为一种新型的CDK2/4/6抑制剂，其对CDK4和CDK2的强效抑制是其主要特性。您能解释一下这一机制如何帮助延缓CDKi耐药性的发展，并且减少骨髓抑制？
殷咏梅教授：库莫西利能够延缓CDK4/6抑制剂耐药性发展，主要得益于其强效抑制CDK2的活性。一方面，CDK2作为CDK4/6的“下游”，在驱动细胞周期进行中起着关键作用。CDK4/6如同“启动按钮”，让细胞决定开始分裂；而CDK2则是“最终确认键”，确保条件合适后才让细胞进入复制阶段[3-4]。库莫西利通过增加对CDK2的靶向作用，可有效解决原发性CDKi耐药的问题。另一方面，当肿瘤细胞对传统CDK4/6抑制剂产生耐药时，常常会激活CDK2作为替代增殖路径，而库莫西利通过同时阻断CDK4/6和CDK2，阻止了肿瘤细胞的这一关键逃逸机制，从而实现了更全面的细胞周期阻滞，有效避免继发性耐药的发生。
与此同时，库莫西利对CDK4表现出较强的选择性抑制，而对CDK6的抑制作用相对较弱，这使其在保证疗效的同时可显著减少骨髓抑制毒性。在乳腺癌细胞中G1期主要由CDK4驱动，而CDK6在骨髓造血干细胞的增殖和分化中发挥关键作用[3，5]。对CDK6抑制较弱意味着对骨髓细胞的“误伤”更小，从而有助于降低中性粒细胞减少等骨髓抑制不良反应的发生风险。
多维赋能，全域焕新
重塑HR+/HER2-乳腺癌治疗新生态
《肿瘤瞭望》：基于CULMINATE-2研究结果，您认为该联合治疗将对临床实践产生哪些重要影响？它在未来治疗策略中可能扮演怎样的角色？
殷咏梅教授：基于CULMINATE-2研究的结果，库莫西利联合氟维司群为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的有效选择。该联合方案显著改善了PFS，并且安全性良好，尤其是骨髓抑制毒性较低。值得关注的是，库莫西利是全球首个在既往内分泌耐药和未经治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，与氟维司群联合均显示生存获益的CDK2/4/6抑制剂。这一联合方案极具应用前景，有望在CDK抑制剂领域处于领先地位。
在未来HR+/HER2-乳腺癌治疗策略中，新型CDK2/4/6抑制剂有望承担多重关键角色。首先，凭借一线治疗的显著获益，其有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的新标准方案，替代或补充现有CDK4/6抑制剂方案；其次，随着库莫西利在辅助治疗领域的Ⅲ期试验推进，其有望覆盖乳腺癌一线、后线及辅助治疗全周期，助力乳腺癌全程管理体系的完善；此外，由于库莫西利对CDK2/4的抑制活性更强，能延缓传统CDK4/6抑制剂耐药，未来也可能成为既往CDK4/6抑制剂治疗失败患者的重要挽救治疗选择，进一步填补耐药后的治疗空白。
▌参考文献：
[1]GIAQUINTO AN，et al.Breast cancer statistics 2024.CA A Cancer J Clinicians，2024，74(6):477-495.
[2]Erwei.Song，Yinyong.Yin，Jianli.Zhao，et al.Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2-Advanced Breast Cancer:A Phase 3 Trial(CULMINATE-2).ESMO 2025：LBA25.
[3]Charles J Sherr et al.Cancer Discov.2016 Apr;6(4):353-67.
[4]Helen K Matthews et al.Nat Rev Mol Cell Biol.2022 Jan;23(1):74-88.
[5]Ruth Scheicher，et al.Blood.2015 Jan 1;125(1):90-101.
殷咏梅教授
教授，主任医师，博士生导师
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
第19届St.Gallen国际乳腺癌大会专家团成员
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员兼秘书长
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会主任委员
CSCO BC指南执笔专家
荣获2021年度，2023年度中国生物医药产业链创新风云榜“Leading Pl桂冠奖”
京公网安备 11010502033352号