2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上（SABCS 2025），抗HER2抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）的DESTINY-Breast（DB）系列研究迎来关键进展，全面改写了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗实践。在二线抗HER2治疗方面，关键的DESTINY-Breast03（DB03）研究5年最终分析证实，T-DXd可带来持久疾病控制与长期生存获益，近半数患者总生存期（OS）超过5年，实现了长期生存。同时，DESTINY-Breast07（DB07）和DESTINY-Breast09（DB09）研究的数据进一步推动T-DXd联合帕妥珠单抗成为一线治疗新标准，在显著延长无进展生存期（PFS）的同时，展现出可控的安全性和良好的生活质量表现。随着DB系列里程碑式的成果集中披露，标志着HER2阳性晚期乳腺癌已进入以“长期疾病控制”为目标的治疗新时代。《肿瘤瞭望》特别邀请江苏省肿瘤医院张莉莉教授盘点SABCS DB系列研究进展，解析HER2阳性晚期乳腺癌治疗最新图景。
编者按：2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上（SABCS 2025），抗HER2抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）的DESTINY-Breast（DB）系列研究迎来关键进展，全面改写了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗实践。在二线抗HER2治疗方面，关键的DESTINY-Breast03（DB03）研究5年最终分析证实，T-DXd可带来持久疾病控制与长期生存获益，近半数患者总生存期（OS）超过5年，实现了长期生存。同时，DESTINY-Breast07（DB07）和DESTINY-Breast09（DB09）研究的数据进一步推动T-DXd联合帕妥珠单抗成为一线治疗新标准，在显著延长无进展生存期（PFS）的同时，展现出可控的安全性和良好的生活质量表现。随着DB系列里程碑式的成果集中披露，标志着HER2阳性晚期乳腺癌已进入以“长期疾病控制”为目标的治疗新时代。《肿瘤瞭望》特别邀请江苏省肿瘤医院张莉莉教授盘点SABCS DB系列研究进展，解析HER2阳性晚期乳腺癌治疗最新图景。
01
《肿瘤瞭望》：此次SABCS会议上，DESTINY-Breast03（DB03）研究公布了具有里程碑意义的5年OS数据，进一步巩固了T-DXd在经治HER2阳性晚期乳腺癌的标准治疗地位。基于此次长期随访数据，您认为T-DXd为临床实践带来了哪些根本性的改变？
张莉莉教授：DB03研究是HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的关键研究，曾多次在ASCO年会、ESMO年会等国际会议以及《新英格兰杂志》、《柳叶刀》等国际期刊上发布相关分析结果。前期数据显示，T-DXd较恩美曲妥珠单抗（T-DM1）改善了PFS，为28.8个月vs 6.8个月(HR，0.33;nominal P<0.0001)[1]，且延长了中位OS，为52.6个月vs 42.7个月(HR，0.73;95%CI，0.56~0.94)[2]。基于DB03的研究结果，T-DXd已获批用于治疗既往在转移阶段或新辅助/辅助阶段接受过抗HER2治疗，并在治疗期间或完成治疗后6个月内出现疾病复发的HER2阳性转移性乳腺癌患者。
此次SABCS会议报告了DB03研究的5年随访数据及最终疗效与安全性分析结果[3]。截至最后一次（2025年6月27日）分析的数据显示：T-DXd与T-DM1两组中位随访时间分别为50.9个月和35.4个月，其中T-DXd中位治疗时长为18.2个月，T-DM1为6.9个月。在随访5年时，经研究者评估的确认的客观缓解率（cORR）、mPFS等疗效结果均与既往的分析结果一致。T-DXd与T-DM1的mPFS为29.0个月vs 7.8个月（HR 0.33，95%CI 0.26~0.41），5年PFS率为37.6%vs 10.0%，对于晚期乳腺癌患者而言是难得的突破。
DB03研究5年随访PFS
T-DXd组确认的ORR为78.9%，13%的患者达到完全缓解（CR），而T-DM1确认的ORR为36.9%，CR率为4.9%，两组中位持续缓解时间（DOR）为31.8个月vs 17.0个月。此外，在5年随访时，T-DXd较T-DM1在OS方面显示了持续的改善，mOS为56.4个月vs 42.7个月（HR 0.74，95%CI 0.59~0.94），绝对值改善超过1年；5年OS率为48.1%vs 36.9%，提示近一半患者生存超过5年，实现了长期生存。
DB03研究5年随访OS
在安全性方面，长期应用T-DXd的安全性谱与早期一致，未见新的安全性信号。临床关注的≥3级间质性肺病（ILD）发生率为1.2%，未见4-5级ILD，支持长期用药可行性。在长期随访期间，若患者出现疾病进展，DB03研究中采用了多种后续治疗方式，主要包括两组间交叉治疗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗HER2酪氨酸激酶抑制（TKI）、化疗等，为临床实践提供了参考。
综上，DB03研究5年数据显示，T-DXd使晚期HER2阳性乳腺癌患者获得37.6%的5年PFS率和48.1%的5年OS率，证实了对于相当比例的患者，其治疗目标已能够从“延长生存”迈向实现并维持“长期疾病控制”，部分患者可达到深度且持久的缓解。DB03研究还验证了T-DXd长期用药的安全性，其中位治疗时长达18.2个月，安全性整体可控。以上数据进一步巩固了将T-DXd作为曲妥珠单抗和紫杉类药物经治后进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者标准治疗的基石方案，为临床实践提供了重要的治疗选择依据。
02
《肿瘤瞭望》：T-DXd从抗HER2二线治疗逐步走到一线。此次SABCS披露的Ⅰb/Ⅱ期DB07研究启动于DB09研究之前，探索了T-DXd±帕妥珠单抗的一线治疗HER2阳性乳腺癌的疗效及安全性。综合DB07、DB09的表现，您如何评价T-DXd+帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性乳腺癌的价值？您对DB09研究T-DXd单药组数据有怎样的期待？
张莉莉教授：DB07研究和DB09研究共同奠定了T-DXd联合帕妥珠单抗在一线抗HER2治疗的价值。DB07研究为Ⅰb/Ⅱ期、开放标签、模块化研究[4]。入组患者需为一线治疗人群，既往未针对转移性疾病接受过全身治疗，且在（新）辅助治疗结束后无病间隔≥12个月，研究还纳入了既往经治的稳定性脑转移人群。该研究主要分为三个模块：模块0为T-DXd单药、模块1为T-DXd+度伐利尤单抗、模块2为T-DXd+帕妥珠单抗。主要终点是安全性和耐受性。次要终点涵盖了ORR、DOR、OS、研究者评估的PFS和PFS2等关键疗效指标。此次SABCS主要报告了模块0（75例）和模块2（50例）的最终结果。
DB07研究设计
在最终分析中（数据截止日期：2025年1月31日），DB07展现了良好的疗效和可控的安全性。在安全性方面：整体安全性与T-DXd既往表现一致，T-DXd单药组和T-DXd+帕妥珠单抗组的任何级别常见不良事件（AE）为恶心、中性粒细胞减少和腹泻等，未见治疗相关死亡或ILD相关死亡。
在疗效方面：T-DXd单药确认的ORR为78.7%，T-DXd+帕妥珠单抗为84.0%，36个月时两组分别有65.5%和69.4%的患者仍维持缓解。
DB07研究T-DXd单药和T-DXd+帕妥珠单抗的缓解状况
T-DXd单药组和T-DXd+帕妥珠单抗组mPFS未达到，24个月PFS率为71.4%和67.8%，提示持久的疗效。同时，两组24个月的PFS2率为88.1%和89.0%，并未影响后续治疗获益。
DB07研究T-DXd单药和T-DXd+帕妥珠单抗的PFS
亚组分析及探索性分析显示：无论初治或复发、激素受体（HR）阴性或阳性、基质肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）水平是否≥20%、是否检测到PIK3CA基因突变，T-DXd和T-DXd+帕妥珠单抗均显示了良好的抗肿瘤效果，且T-DXd+帕妥珠单抗联合疗法的总体缓解率优于T-DXd单药治疗。
DB07研究中T-DXd+帕妥珠单抗联合治疗的疗效结果与III期DB09研究的中期分析结果一致。在今年ASCO会议上，DB09研究比较了T-DXd+帕妥珠单抗与一线标准THP方案，结果显示T-DXd+帕妥珠单抗组的mPFS为40.7个月，对比THP组的26.9个月显著延长，HR为0.56（P<0.00001），疾病进展或死亡风险降低44%；24个月PFS率为70.1%vs 52.1%，持续维持无进展获益。亚组分析显示，该方案不受既往治疗状态、HR状态和PIK3CA突变状态的影响，均能观察到一致的PFS获益[5]。基于DB09研究结果，2025年12月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了T-DXd+帕妥珠单抗用于HER2阳性（IHC 3+或ISH+）不可切除或转移性乳腺癌成人患者的一线治疗。
DB09研究PFS
此外，DB07研究中，T-DXd单药组的疗效也值得肯定，2年PFS率达到71.4%，ORR为78.7%，同样展现了较好疾病控制效果。期待DB09研究也能验证T-DXd单药在III期试验中的疗效，并希望未来数据能帮助识别哪些患者可能从单药方案中取得同等获益，实现更精准的治疗。
03
《肿瘤瞭望》：DB09研究在此次SABCS会议上公布了患者报告结局（PRO）数据，结合您的临床观察，T-DXd在显著延长生存的同时，如何影响患者的生活质量与治疗信心？
张莉莉教授：除了生存获益，患者的生活质量同样关键。DB09研究在此次SABCS报告了中期分析（数据截止日期：2025年2月26日）的PRO次要终点[6]。DB09研究的PROs数据分析中，对T-DXd+帕妥珠单抗与THP方案使用相关量表评估了疼痛的至恶化时间（TTD）、患者出现治疗相关的症状的比例、患者身体功能“维持或改善”的比例以及治疗相关副作用负担等。
结果显示：尽管THP方案组中的紫杉类药物较早停用，但患者反馈显示T-DXd+P与THP方案的长期耐受性相似。
DB09研究患者整体治疗耐受性印象（PGI-TT）量表评估的耐受性表现
在疼痛方面，两组治疗方案出现具有临床意义恶化的风险相近，本次中期分析时两组的中位恶化时间均尚未达到。与THP方案相比，T-DXd+P方案引起的上肢症状及皮肤/黏膜症状更少，在疲劳和腹泻方面的影响程度相当，并与更多恶心/呕吐、食欲减退及便秘症状相关，这些症状可通过预防性临床管理进行控制。多数患者报告身体功能较基线维持或改善，且两组间结果一致。
DB09研究EORTC QLQ-C30量表评估的身体功能较基线变化
总之，患者报告结局数据表明，在HER2阳性晚期/转移性乳腺癌的一线治疗中，T-DXd+P方案相较于THP方案展现出更优的获益-风险比。
在提升患者治疗信心方面：一方面DB09研究PRO结果显示T-DXd对疼痛、疲劳和皮肤不良反应相关生活质量的改善或维持，将提升患者治疗体验，增强患者治疗依从性。另一方面，DB09研究40.7个月的mPFS为患者带来了新的希望，使乳腺癌成为了一种长期可管理的疾病。当患者亲身感受到“活得长”且“活得好”时，他们的治疗依从性和战胜疾病的信心会得到极大增强。
在我们的临床实践中，很多HER2阳性转移性乳腺癌患者使用了T-DXd二线及以上治疗，多数患者呈现出肿瘤退缩、症状改善，疾病得以控制，疗效确切。在不良反应方面，我们采用针对性的专业全程管理，患者总体的耐受性、依从性良好。
04
《肿瘤瞭望》：随着DB03研究、DB07研究、DB09研究数据不断成熟，正在迅速改变HER2阳性晚期乳腺癌的治疗全景。您认为这些数据将如何重塑HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局？对未来临床实践有怎样的启示？
张莉莉教授：在治疗策略前移与全程管理方面：T-DXd的临床应用正在从二线向前线拓展，可能形成以T-DXd为基础的全程管理策略。未来，患者可能一线即接受T-DXd+帕妥珠单抗方案，进展后再序贯其他靶向药物，从而最大化生存获益。
在安全监测标准化方面：尽管ILD风险低且可控，但其重要性毋庸置疑。研究证实通过定期影像学监测和患者教育，可早期管理。未来临床需建立多学科协作下的标准化监测与患者教育流程，确保长期用药安全。
在乳腺癌患者长期生存方面：DB09研究显示了mPFS的有效延长，预示着患者有望获得更长的OS。DB03研究最终结果显示37.6%的患者5年内疾病未进展，48.1%的患者生存将超过5年，这些数据共同表明晚期乳腺癌已进入了一个致力于实现并维持“长期疾病控制”的新阶段，有望深刻影响未来治疗目标的设定。
对于未来HER2阳性乳腺癌的探索：一方面需要研发更强效、更安全的药物，并优化新辅助/辅助等全程治疗策略，以追求深度缓解和长期控制。另一方面，通过基于生物标志物的精细分层，液体活检、动态监测以及人工智能辅助决策，以实现真正个体化前瞻性的精准治疗。
参考文献
[1]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
[2]Cortés J，Hurvitz SA，Im SA，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.Nat Med.2024;30(8):2208-2215.doi:10.1038/s41591-024-03021-7
[3]Seock-Ah Im，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus trastuzumab emtansine(T?DM1)in patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC):Final analysis from DESTINY-Breast03.2025 SABCS PS5-01-30.
[4]Fabrice André，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)monotherapy and T-DXd+pertuzumab in patients(pts)with previously untreated HER2+unresectable/metastatic breast cancer(mBC):final results from DESTINY-Breast07.2025 SABCS PS5-01-14.
[5]Sara M.Tolaney，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)+pertuzumab(P)vs taxane+trastuzumab+pertuzumab(THP)for first-line(1L)treatment of patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)advanced/metastatic breast cancer(a/mBC):Interim results from DESTINY-Breast09.2025 ASCO LBA 1008.
[6]Rimawi M，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)+pertuzumab(P)vs taxane+trastuzumab+pertuzumab(THP)for first-line(1L)treatment of patients(pts)with HER2-positive(HER2+)advanced/metastatic breast cancer(a/mBC):patient-reported outcomes(PROs)from the DESTINY-Breast09 study.SABCS 2025 RF6-07.
张莉莉教授
江苏省肿瘤医院内科主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专家委员会委员
江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长
中国民族卫生协会乳腺癌诊疗技术推广组副组长
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常委
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常委
京公网安备 11010502033352号