伴随着DESTINY-Breast（DB）系列临床研究不断取得成功，新一代抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在晚期乳腺癌中的应用边界也一再拓展，惠及患者群体持续扩大。此前基于DB-04研究结果，T-DXd已获批治疗接受过1-2线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，而近日，基于DB-06研究积极结果，T-DXd又在我国获批最新适应证，即用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗（ET）进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者，将使既往被归类为HR+/HER2-晚期乳腺癌的此类患者迎来全新治疗选择。《肿瘤瞭望》就此特邀北京大学人民医院王殊教授，解读T-DXd最新获批适应证及来自DB-06研究的相应循证医学证据，探讨T-DXd治疗HER2超低表达适应证获批将对临床实践带来的重要影响。
编者按：伴随着DESTINY-Breast（DB）系列临床研究不断取得成功，新一代抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在晚期乳腺癌中的应用边界也一再拓展，惠及患者群体持续扩大。此前基于DB-04研究结果，T-DXd已获批治疗接受过1-2线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，而近日，基于DB-06研究积极结果，T-DXd又在我国获批最新适应证，即用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗（ET）进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者，将使既往被归类为HR+/HER2-晚期乳腺癌的此类患者迎来全新治疗选择。《肿瘤瞭望》就此特邀北京大学人民医院王殊教授，解读T-DXd最新获批适应证及来自DB-06研究的相应循证医学证据，探讨T-DXd治疗HER2超低表达适应证获批将对临床实践带来的重要影响。
01
《肿瘤瞭望》：此次T-DXd获批的最新适应证，即治疗HER2（超）低表达晚期乳腺癌，与此前获批的HER2低表达晚期乳腺癌适应证有哪些不同之处？这反映出怎样的信息？
王殊教授：基于DB-06研究结果，T-DXd最新获批适应证的适用人群为既往接受过≥1线ET的HR+/HER2（超）低表达晚期乳腺癌患者，与此前基于DB-04研究获批的HER2低表达晚期乳腺癌适应证有两大明显不同:首先，最新适应证覆盖的患者为HR表达阳性、既往未在晚期疾病阶段接受化疗的患者，相较此前获批适应证的1-2线化疗经治HER2低表达患者（不限HR表达状态），T-DXd的使用更加前移；其次，对HER2表达状态的表述从低表达改为（超）低表达，即对应DB-06研究纳入的HER2低表达及超低表达人群，覆盖面进一步扩大。
T-DXd最新获批适应证的变化，不仅对应两项不同临床III期研究各自纳入的患者群体特点，也反映出临床治疗模式的转变，即晚期乳腺癌患者应根据HR表达状态选择一线初始治疗，后续根据HER2表达状态及既往治疗史，选用乃至优先选用T-DXd治疗。为在实践中符合适应证规范用药，并尽可能使T-DXd治疗获益最大化，临床工作者也需要深入了解相关研究进展，结合指南与共识权威推荐进行决策。
02
《肿瘤瞭望》：T-DXd获批的最新适应证将适用范围扩大至HER2超低表达患者，主要原因和相应循证证据是什么？这将如何影响HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局？
王殊教授：T-DXd应用范围再度得以拓展，主要基于DB-06研究纳入的HER2超低表达患者(定义为IHC 0伴膜染色），此类患者约占入组患者总数的20%，虽属于探索性亚组分析，但与目前临床实践分类为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的HER2超低表达检出率相似[1-2]，纳入比例得到美国FDA认可，而过往极少有前瞻性临床研究报告HER2超低表达患者的疗效数据；同时，入组HER2超低表达患者近90%为ET+CDK4/6抑制剂经治，占比与研究总体人群一致。
此前HR+/HER2超低表达晚期乳腺癌患者在接受ET+CDK4/6抑制剂治疗后，除PAM通路突变患者可选择联用内分泌靶向治疗能获得较好的生存获益外，继续选择以ET为基础的二线治疗方案，如联合CDK4/6抑制剂跨线使用或联合西达本胺、依维莫司，或在三线治疗中使用单药/双药化疗均获益欠佳，真实世界中患者无进展生存期（rwPFS）仅为4-8个月，CDK4/6抑制剂经治患者rwPFS相对更短[2]。
而在《新英格兰医学杂志》见刊发表[3]的DB-06研究数据显示，T-DXd用于接受过≥1线ET，且在晚期疾病阶段未经化疗的HR+/HER2超低表达患者（n=152）时，可使患者中位无进展生存期（mPFS）达到13.2个月，而单药化疗对照组的mPFS为8.3个月，T-DXd改善mPFS的趋势（HR 0.78，95%CI:0.50-1.21）与研究意向治疗人群（ITT）及HER2低表达人群一致，且其它疗效终点数据如客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）也有相似获益趋势，获益较既往基于ET的联合治疗或化疗更出色，也在FDA适应证审评中经严格评估后获得认可[4]。
△DB-06研究中HER2超低表达患者PFS情况
鉴于既往HER2超低表达患者治疗选择有限、临床获益欠佳，T-DXd首次使HER2超低表达患者mPFS突破一年，疗效明显提升且安全性可控，具备显著的临床价值，因此获批最新适应证后，T-DXd的应用有望快速拓展。近期更新的我国《靶向HER2乳腺癌诊疗中国专家共识（2025版）》就已率先作出推荐，即对HR+/HER2（超）低表达晚期乳腺癌患者，在标准ET失败后可优先推荐T-DXd治疗，预计后续国内其它权威指南更新时也将跟进推荐。
为实现与T-DXd应用拓展的“齐头并进”，临床工作者需在HR+/HER2-晚期乳腺癌中尽快准确识别出HER2超低表达患者，这将对诊断过程中的HER2表达判读提出全新且更高的要求。病理科与临床科室工作者应紧密合作，提高HER2病理检测准确性和判读一致性，并及时向临床反馈患者HER2表达状态，还应将HER2超低表达常态化写入病理检测报告以指导治疗。
03
《肿瘤瞭望》：在应用进一步拓展至HER2超低表达患者的同时，T-DXd获批最新适应证还意味着其在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的使用将进一步前移，这将如何影响临床实践？
王殊教授：相较此前DB-04研究纳入已在晚期疾病阶段接受过1-2线化疗的HR+/HER2低表达患者，DB-06研究中T-DXd的使用更加前移，占入组患者总数80%的HER2低表达患者在晚期阶段未接受过化疗（既往接受过1-2线ET），此类患者在DB-06研究中接受T-DXd治疗后的mPFS为13.2个月，疾病进展或死亡风险较单药化疗对照组显著下降38%（HR 0.62）。
△DB-06研究中HER2低表达患者PFS情况
因此，DB-06研究实际符合临床实践中靶向治疗“好药先用”的理念，将T-DXd应用前移，进一步扩大了治疗获益，且较TROP2 ADC、PAM通路抑制剂等可用于ET+CDK4/6抑制剂经治HER2低表达患者的其它治疗选择，T-DXd在III期临床研究中交出的mPFS也有明显优势。而在后线使用T-DXd，则可能由于患者疾病恶性程度更强、ADC交叉耐药（如部分TROP2 ADC与T-DXd使用相同载荷）等原因，治疗获益可能有所减弱。
既往真实世界研究还显示，晚期乳腺癌患者从一线治疗开始，每线治疗期间约有18%因疾病进展等原因实际无法接受下一线治疗，至三线治疗时已有近半数患者无法继续治疗[5]，凸显尽早使用“好药”的必要性。DB-06研究的PFS2数据也显示，T-DXd组的中位PFS2也较对照组显著改善（20.3个月vs.14.7个月，HR 0.62，95%CI:0.52-0.74，P<0.0001），即T-DXd使用前移可显著延缓患者疾病二次进展时间，且不会损害患者后线治疗机会，因此不应将T-DXd作为“保底”选择，而应基于DB-06研究结果尽早使用T-DXd使患者实现获益。
结语
T-DXd基于DB-06研究最新获批的用于≥1线ET经治的HR+/HER2（超）低表达晚期乳腺癌适应证，进一步拓展了HER2靶向ADC药物的应用边界，将HER2低表达、超低表达患者均纳入获益群体，为HR+/HER2-亚型、ET经治后的患者迎来治疗“进阶”，理论上有望惠及约80%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（即除外HER2零表达患者），成为后线治疗有力选择。期待未来临床研究的继续推进，将使T-DXd进一步改写HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局，打破更多现存困难，扩大患者治疗获益。
参考文献
[1]Lv H，Yue J，Zhang Q，et al.Prevalence and concordance of HER2-low and HER2-ultralow status between historical and rescored results in a multicentre study of breast cancer patients in China.Breast Cancer Res.2025;27(1):45.Published 2025 Mar 25.doi:10.1186/s13058-025-02001-0
[2]Mathiot L，Kerdraon O，Le Borgne F，et al.Real-world analysis of HER2-ultralow in HR+/HER2-metastatic breast cancer:prevalence and first-line chemotherapy outcomes.Ther Adv Med Oncol.2025;17:17588359251378863.Published 2025 Sep 28.doi:10.1177/17588359251378863
[3]Bardia A，Hu X，Dent R，et al.Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer.N Engl J Med.2024;391(22):2110-2122.doi:10.1056/NEJMoa2407086
[4]Dilawari A，Zhang H，Shah M，et al.US Food and Drug Administration Approval Summary:Trastuzumab Deruxtecan for the Treatment of Adult Patients With Hormone Receptor-Positive，Unresectable or Metastatic Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Low or Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Ultralow Breast Cancer.J Clin Oncol.2025;43(26):2942-2951.doi:10.1200/JCO-25-00812
[5]Hartkopf AD，Walter CB，Kolberg HC，et al.Attrition in the First Three Therapy Lines in Patients with Advanced Breast Cancer in the German Real-World PRAEGNANT Registry.Geburtshilfe Frauenheilkd.2024;84(5):459-469.Published 2024 May 29.doi:10.1055/a-2286-5372
王殊教授
北京大学人民医院
医学博士，主任医师
北京医学会乳腺专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO BC）常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCSG）常委
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
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