2026年ASCO大会上，意大利国立癌症研究所Claudio Vernieri教授公布了PALMARES-2研究的关键结果：在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中，一线ET+CDK4/6抑制剂进展后，仅约20%的患者继续原方案跨线治疗，中位真实世界无进展生存期（rwPFS）达10.5个月，中位总生存期（rwOS）达71.3个月。研究还发现，联合局部治疗（尤其是放疗）可显著延长获益。围绕这一真实世界证据，肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授与Claudio Vernieri教授展开深度对话，共同探讨CDK4/6抑制剂跨线治疗的临床价值、患者筛选策略、放疗的协同作用，以及该策略在中国临床实践中的应用前景与挑战。
编者按：2026年ASCO大会上，意大利国立癌症研究所Claudio Vernieri教授公布了PALMARES-2研究的关键结果：在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中，一线ET+CDK4/6抑制剂进展后，仅约20%的患者继续原方案跨线治疗，中位真实世界无进展生存期（rwPFS）达10.5个月，中位总生存期（rwOS）达71.3个月。研究还发现，联合局部治疗（尤其是放疗）可显著延长获益。围绕这一真实世界证据，肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院李曼教授与Claudio Vernieri教授展开深度对话，共同探讨CDK4/6抑制剂跨线治疗的临床价值、患者筛选策略、放疗的协同作用，以及该策略在中国临床实践中的应用前景与挑战。
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肿瘤瞭望：PALMARES-2研究中，2434例进展期患者中只有18.7%选择了继续原ET+CDK4/6i治疗，中位rwPFS 10.5个月，中位rwOS 71.3个月。作为该领域规模较大的真实世界研究，显示约有20%的患者继续选择CDK4/6i跨线治疗，您如何看待CDK4/6i跨线治疗在真实世界的表现？
In the PALMARES-2 study, only 18.7% of 2,434 patients with disease progression continued the same first-line ET+CDK4/6i, with a median rwPFS of 10.5 months and median rwOS of 71.3 months. As a relatively large real-world study in this field, why do you think less than 20% of patients in clinical practice chose this strategy? Is it because physicians don't recommend it, or because patients are unwilling?
Claudio Vernieri教授：在PALMARES-2研究的亚组分析中，我们发现约有20%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线接受ET+CDK4/6抑制剂治疗，在疾病进展后仍继续使用相同的一线治疗方案。多数情况下，这种治疗与局部治疗相结合，并带来了中位rwPFS 10.5个月的获益。这意味着约五分之一的患者在首次疾病进展后，实际仍能从近一年的CDK4/6抑制剂治疗中获益。
△PALMARES-2研究的结果
（来源ASCO 2026官网）
我认为这些结果具有重要意义，因为它源于当前治疗背景下规模最大的真实世界研究，也是迄今为止最大规模的研究，该研究表明在经选择的患者中，一线治疗出现疾病进展后继续使用ET+CDK4/6抑制剂治疗确实对患者可能有所帮助。我们发现，临床实践中选择这一策略的患者通常更年轻、更可能为绝经前状态，整体预后特征更好，包括肿瘤中ER/PR表达更高、更易出现骨转移而较少出现肝转移。总体而言，这是一群预后因素较好的患者。正是在这类患者中，意大利临床医生在特定患者中决定在首次疾病进展后继续以一线治疗中CDK4/6抑制剂为基础的治疗。
多变量分析还发现，某些因素与这种策略带来的获益增加相关：如较高的ER和PR表达、较低的Ki-67、较好的功能状态，以及接受过同步局部治疗，均与一线方案延续治疗在首次疾病进展后的患者中显著获益独立相关。因此，基于这些结果，我认为应考虑为肿瘤侵袭性较低、进展仅局限于少数病灶可通过局部治疗（放疗）管理的患者采用这一策略。
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肿瘤瞭望：刚刚Claudio Vernieri教授介绍了PALMARES-2这项意大利大型真实世界研究，结果显示仅有约18.7%的进展期患者选择了一线ET+CDK4/6i的跨线治疗。在意大利，选择这一策略的患者往往更年轻、预后特征更好（如高ER/PR表达、骨转移为主、低Ki-67）。请问在中国临床实践中，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者出现疾病进展后，医生推荐跨线治疗的比例大概是多少？您认为制约跨线治疗更广泛应用的主要因素是什么？
李曼教授：中国的真实世界研究以及我们中心的大样本数据分析显示，在ET+CDK4/6抑制剂治疗后出现疾病进展、继续跨线使用CDK4/6抑制剂的比例，国内患者为8%～15%。在国内大型三甲医院或大型乳腺中心，跨线治疗的比例可达15%左右，而在地市级及基层医院中，这一比例相对较低，约为8%。
与欧美国家相比，我国跨线使用CDK4/6抑制剂的比例存在差异。主要原因可能有以下几点：第一，循证医学证据相对不足。既往国内外尚无一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后跨线使用的随机对照大型临床研究，仅有小样本数据提示跨线使用可获得约5个月的PFS。本次ASCO会议上Claudio教授带来的PALMARES-2研究，在一定程度上填补了该领域的空白，其跨线治疗后PFS超过10个月，为临床医生提供了新的治疗选择。
第二，患者肿瘤自身的特点也限制了CDK4/6抑制剂跨线治疗的应用。ET+CDK4/6抑制剂一线治疗后出现进展的患者，一部分表现为内脏广泛多发转移，同时激素受体状态从高表达转为低表达；另一部分患者疾病进展迅速、肿瘤负荷大，不适合继续跨线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。此外，部分患者可能存在PI3K、ESR1、AKT、PTEN等基因突变或扩增，提示存在下游靶点的患者可能不适合继续跨线治疗。更重要的一点是，药物经济学因素极大限制了该策略的应用，目前跨线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗尚未纳入医保，缺乏医保覆盖导致患者经济负担较重。
从目前欧美国家研究提供的数据来看，对于ER、PR高表达、肿瘤负荷较轻、Ki-67较低、单纯骨转移以及年轻乳腺癌患者，即使一线已使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，跨线策略仍是临床选择之一。未来国内也会开展类似的真实世界研究，提供更多中国人群的数据。
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肿瘤瞭望：在您看来，什么情况下应该考虑“继续原ET+CDK4/6i治疗联合局部治疗”，什么情况下应该果断换方案？这两者之间的决策边界在哪里？
In your view, when should we consider “continuing the same ET+CDK4/6i plus locoregional therapy,” and when should we switch regimens decisively? Where is the decision boundary between these two approaches?
Claudio Vernieri教授：在多变量分析中，我们发现接受同步局部治疗（尤其是放疗）与一线ET+CDK4/6抑制剂延续治疗的显著临床获益相关。这可能是因为局部治疗可以控制少数进展的肿瘤部位，同时允许医生继续使用在其他部位仍然有效的同一全身治疗方案。因此，联合局部治疗控制进展病灶，并继续保留对未进展病灶有效的全身治疗，对这类患者尤为有效。
我想提及几年前澳大利亚研究团队发表的一项小型前瞻性干预研究（AVATAR研究），该小型II期研究纳入了32例接受一线或二线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者具有寡进展疾病特征（定义为存在1-5个适合立体定向消融放疗的颅外寡进展病灶）。在继续CDK4/6抑制剂治疗的同时接受立体定向消融放疗（SABR），获得了9.5个月的中位PFS，这与我们在PALMARES-2回顾性分析中发现的获益非常相似。
尽管我们需要更多前瞻性证据，但这两项研究清楚表明：如果能够通过局部治疗（尤其是放疗）控制进展中的肿瘤部位，同时继续应用一线ET+CDK4/6抑制剂方案，我们可以为患者提供数月的额外获益，且该治疗总体安全、耐受性良好，同时推迟了后续治疗方案的启动，且最终不会对OS产生负面影响。我们的真实世界总生存期结果在这方面非常有意义，在经选择的患者中，采用局部治疗联合一线ET+CDK4/6抑制剂进展后继续治疗，不仅获得了rwPFS 10.5个月的获益，更重要的是，该亚组患者的OS表现非常出色。
李曼教授：在一线使用ET+CDK4/6抑制剂的HR+/HER2-晚期乳腺癌进展的患者中，继续保留该方案需要筛选人群。临床上，若进展模式为单纯寡转移（转移部位≤3个，局限于骨、软组织、淋巴结，肿瘤负荷较轻且无新发病灶），且全身治疗过程中未见新发难以控制的病灶，则建议在寡转移情况下考虑保留CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，同时进行局部处理，力求使患者再次获得更长的治疗机会。
同时，对肿瘤生物学特征也有要求：激素受体状态应为高表达，即ER、PR表达率较高，Ki-67相对较低，肿瘤负荷较小，且无全身新发转移病灶。此类分子分型的患者是临床中的较好选择。此外，寡转移患者通常有接受立体定向放疗、射频消融或局部手术的机会，才能真正确保留原方案。对于一线治疗中使用ET+CDK4/6抑制剂治疗时长≥1年、且具备寡转移、激素受体高表达的患者，若再次出现疾病进展，可考虑保留原方案进行治疗。
相反，对于疾病进展迅速、肿瘤负荷大的患者，应优先换用其他内分泌治疗方案。若出现广泛多发转移，伴有肝、肺、脑等多脏器转移，提示患者处于广泛转移状态；同时若Ki-67呈高增殖指数，ER、PR从高表达转为阴性，则内分泌治疗可能无法带来获益，此时应建议患者停用原方案，转换为化疗或ADC药物。
此外，若患者一线使用ET+CDK4/6抑制剂的PFS较短（不足1年），再次跨线使用可能无法带来更多生存获益，应及早改变治疗方案。总之，临床上应越来越强调根据患者肿瘤负荷、疾病进展速度以及ER、PR分子分型表达情况来选择不同治疗方案。
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肿瘤瞭望：在继续治疗的患者中，67%接受了放疗作为局部干预。您认为放疗在这一策略中扮演的角色，更偏向于“处理局部进展病灶以继续维持系统治疗”，还是可能通过免疫调节等机制与CDK4/6抑制剂产生协同作用？这两者在您看来哪种可能性更大？
Among patients who continued therapy, 67% received radiotherapy as a locoregional intervention. In your view, is radiotherapy's role in this strategy more about “treating local progressive lesions to maintain systemic therapy,” or could it possibly have a synergistic effect with CDK4/6 inhibitors through mechanisms like immunomodulation? Which of these possibilities do you think is more likely?
Claudio Vernieri教授：这是一个非常有趣的问题。放疗与CDK4/6抑制剂具有协同抗肿瘤作用，这有强大的生物学和临床前证据支持：CDK4/6抑制剂抑制细胞周期进展，使癌细胞更易受到放疗损伤。因此，联合两者治疗特定病灶的理论基础是坚实的。
然而，在PALMARES-2研究亚组分析以及AVATAR试验中，疾病是在CDK4/6抑制剂治疗期间出现进展的，意味着这些特定肿瘤部位的癌细胞已对该全身治疗不再敏感。因此，在这种特定情况下，我认为放疗的作用主要是控制那些已逃脱CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗控制的病灶。放疗在控制这些病灶方面起主要作用，同时继续全身治疗可控制其他未进展的病灶。因此，在这种情境下，放疗（或少数情况下的手术治疗）对于控制已获得全身治疗耐药性的肿瘤部位尤为有效，而两种治疗的协同作用并非主要因素。
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肿瘤瞭望：结合PALMARES-2研究的整体结果以及Claudio Vernieri教授的观点，您认为CDK4/6i跨线治疗联合局部治疗是否应写入未来的中国临床实践指南或专家共识？对于未来CDK4/6i经治后的治疗策略排兵布阵，您有何建议或展望？
李曼教授：我对PALMARES-2研究取得的数据感到非常欣喜，我认为未来需要在中国人群中开展相应的临床研究。目前，PALMARES-2研究的数据已经填补了跨线使用ET+CDK4/6抑制剂及局部治疗、用于一线治疗后疾病进展患者的治疗空白，为我们提供了新选择。虽然距离写入指南、共识还有一定距离，但这一创新理念为临床医生提供了很好的治疗人群选择思路，需要我们针对不同患者进行个体化、精准、精细的分层，以真正筛选出适合跨线治疗的人群。
随着PALMARES-2研究结果的公布，对于一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后出现疾病进展的人群，应进一步进行分层分析。对于寡转移患者，若肿瘤负荷较小、前线治疗时长≥1年、激素受体高表达、Ki-67低表达，且转移仅限于骨、软组织、淋巴结，应更多考虑跨线使用ET+CDK4/6i治疗。
而对于疾病进展迅速、肿瘤负荷高、全身多发转移、一线PFS不足1年的患者，且分子分型从激素受体高表达转为低表达甚至阴性，则适合应用内分泌治疗的人群需进一步筛选靶点，检测是否存在PAM通路突变、ESR1突变或BRCA突变等，病根据突变位点选择靶向抑制剂。对于无突变位点的人群，可考虑化疗或ADC药物治疗。
PALMARES-2研究结果的公布，使我们在未来临床实践中多了一种治疗选择。我们需要进一步夯实中国人群在ET+CDK4/6抑制剂一线进展后跨线使用的数据，同时需要结合液体活检、分子分型及二代测序数据，为晚期乳腺癌患者选择更优的治疗方案。
▌参考文献：
1、Provenzano, L et al. “Real-world effectiveness comparison of first-line palbociclib, ribociclib or abemaciclib plus endocrine therapy in advanced HR-positive/HER2-negative BC patients: results from the multicenter PALMARES-2 study.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 36,7 (2025): 762-774. doi:10.1016/j.annonc.2025.03.023
2、Stereotactic Ablative Body Radiotherapy (SABR) for Oligoprogressive ER-Positive Breast Cancer (AVATAR): A Phase II Prospective Multicenter Trial.2023 ASTRO. LBA9
李曼 教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤学科主任、教研室主任
I期临床试验病房主任
辽宁省特聘教授、辽宁省百万人才百人层次
中国临床肿瘤学会常务理事
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
Claudio Vernieri 教授
医学博士
意大利国立癌症研究所（IRCCS）肿瘤内科
意大利国立肿瘤研究所（IFOM）实体瘤代谢重编程项目负责人
意大利米兰大学副教授
意大利米兰分子肿瘤学研究所首席研究员