针对HER2阳性早期乳腺癌患者在围术期治疗中尚未满足的迫切需求，德曲妥珠单抗（T-DXd）展开的临床探索初战即告捷，例如近日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）全文发表的DESTINY-Breast05研究（下文简称DB-05研究）结果[1]即显示，T-DXd用于新辅助治疗后未达病理学完全缓解（non-pCR）的高危患者时，可较强化辅助治疗原标准选择T-DM1，进一步使患者疾病复发或死亡风险显著下降53%，且对部分既往预后不佳的患者疗效丝毫不减，将取代T-DM1成为全新标准方案。《肿瘤瞭望》就此在第十七届上海市乳腺癌专业研讨会期间，特邀浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授，基于DB-05研究最新见刊发布数据和参与DB-05研究的亲身体会，探讨T-DXd在强化辅助治疗中取得成功的重要意义。
编者按：针对HER2阳性早期乳腺癌患者在围术期治疗中尚未满足的迫切需求，德曲妥珠单抗（T-DXd）展开的临床探索初战即告捷，例如近日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）全文发表的DESTINY-Breast05研究（下文简称DB-05研究）结果[1]即显示，T-DXd用于新辅助治疗后未达病理学完全缓解（non-pCR）的高危患者时，可较强化辅助治疗原标准选择T-DM1，进一步使患者疾病复发或死亡风险显著下降53%，且对部分既往预后不佳的患者疗效丝毫不减，将取代T-DM1成为全新标准方案。《肿瘤瞭望》就此在第十七届上海市乳腺癌专业研讨会期间，特邀浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授，基于DB-05研究最新见刊发布数据和参与DB-05研究的亲身体会，探讨T-DXd在强化辅助治疗中取得成功的重要意义。
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《肿瘤瞭望》：您能否结合临床实践经验，分析此前新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性早期乳腺癌患者，主要面对的挑战有哪些？患者相应的治疗诉求又有哪些？
陈益定教授：既往HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗Ⅲ期临床研究报告的治疗pCR率约为40-70%，意味着仍有30-60%的患者为non-pCR患者，且未能达到pCR与预后较差显著相关，因此患者需在术后接受强化辅助治疗，如中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南即推荐T-DM1或HP双靶强化辅助治疗，其中T-DM1在KATHERINE研究中被证实疗效优于曲妥珠单抗单药强化辅助治疗；但真实世界研究[2]和临床实践经验都显示，T-DM1疗效仅与HP双靶方案相当，作为强化辅助治疗存在明显局限性。
而2025年公布的KATHERINE研究7年随访结果[3]显示，T-DM1强化辅助治疗的7年无浸润性疾病生存（IDFS）率为80.8%，即全部患者中有约20%会在7年内复发，且部分亚组如初始不可手术患者、新辅助治疗后淋巴结阳性患者，7年IDFS率仅分别为66.7%和71.6%，预后明显更为不佳；同时，T-DM1并不能有效预防脑转移发生，治疗组中枢神经系统（CNS）复发的比例较曲妥珠单抗单药对照组更高（5.1%vs.7.0%）。
既往研究数据同时反映出了non-pCR患者的治疗诉求和临床治疗困境，即强化辅助治疗选择T-DM1，并不能充分满足患者需求，因此为进一步降低复发转移风险、改善患者长期预后，仍需将更有效的HER2靶向药物用于强化辅助治疗。
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《肿瘤瞭望》：于近日登顶NEJM的DB-05研究表明，T-DXd强化辅助治疗的疗效显著优于T-DM1，这将满足non-pCR患者的哪些治疗诉求？您能否结合参与研究时使用T-DXd的第一手体验进行解读？
陈益定教授：我们中心非常荣幸参与DB-05这项国际性、多中心临床研究，作为分中心入组了一部分患者。其实在研究入组之初，我们还在推测T-DXd与同为抗体偶联药物（ADC）的T-DM1“硬刚”究竟会结果如何，但随着T-DXd的DB系列研究结果公布，在晚期二线治疗、一线治疗中都取得优异结果后，我们也对DB-05研究取得阳性结果充满信心，甚至可以说DB-05研究登顶NEJM，是在我们预期之中的优异表现。
此次见刊发表的DB-05研究期中分析结果，已在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会主席专场作为年会第1号重磅研究摘要（LBA）进行报告，该研究是一项全球性、多中心Ⅲ期临床试验，纳入经新辅助治疗后的non-pCR高危HER2阳性早期乳腺癌患者，即新辅助治疗前被判定为“初始不可手术”，或初始可手术但新辅助治疗后腋窝淋巴结阳性患者。研究共入组1635例患者，按1:1分组后予T-DXd或T-DM1强化辅助治疗，主要研究终点为IDFS，关键次要终点为无病生存期（DFS）等。
△DB-05研究设计要点
与KATHERINE研究相比，DB-05研究入组患者存在更多高危特征，如初始不可手术患者占比约52%，是KATHERINE研究的约2倍；新辅助治疗后淋巴结仍为阳性患者占比超过80%，明显高于KATHERINE研究的46%；同时，随着HER2靶向治疗的发展，DB-05研究入组患者有80%接受HP双靶新辅助治疗，不仅更符合临床实践现状，也远高于KATHERINE研究时20%的双靶新辅助治疗比例，因此DB-05研究结果对当前诊疗更有指导意义。
△DB-05研究入组患者基线特征
DB-05研究期中分析时的疗效数据显示，T-DXd较T-DM1用于强化辅助治疗，可使患者浸润性疾病复发或死亡风险显著下降53%（HR 0.47，95%CI 0.34-0.66，P＜0.001），T-DXd组3年IDFS率为92.4%，较T-DM1组净提升近9%（83.7%）；同时，T-DXd治疗整体可耐受，完成14个周期治疗的患者比例与T-DM1组接近（72.3%vs.76.3%），研究中报告的不良事件与T-DXd已知安全谱一致，且两组≥3级不良事件发生率相当。
△DB-05研究期中分析时IDFS数据
IDFS亚组分析显示，T-DXd强化辅助治疗的获益在所有预设亚组中均保持一致，且在既往T-DM1治疗获益有限的新辅助治疗后淋巴结阳性（HR 0.43）、初始不可手术（HR 0.41）等关键亚组中获益更为明显，且T-DXd组局部和远处复发（HR 0.49，95%CI:0.34-0.71）风险均显著下降，也有减少脑转移（HR 0.64，95%CI:0.35-1.17）的获益趋势。
△DB-05研究IDFS亚组分析结果
综合以上数据，T-DXd将有效降低高危non-pCR患者，包括既往强化辅助治疗获益有限的初始不可手术、淋巴结阳性等患者的疾病复发/死亡风险，满足患者对更优生存预后、更大治愈可能的诉求。我们在参与DB-05研究过程中也感受到，使用T-DXd和T-DM1的患者至少在治疗安全性方面相当，而随着研究数据进一步披露，我相信T-DXd组患者还将有更多获益。
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《肿瘤瞭望》：您如何看待DB-05研究中T-DXd实现的强化辅助治疗“升级”，对疾病管理模式、患者长期生存乃至对疾病认知的改变？
陈益定教授：DB-05研究中T-DXd组3年IDFS率达92.4%，且较T-DM1治疗同时降低局部和远处复发风险，未来随着研究随访时间延长，T-DXd有望被证实可成功降低复发风险而非“延缓复发”，这对临床实践中真正改善高危non-pCR患者长期IDFS、OS等生存预后指标，并使一部分患者接近乃至真正实现临床治愈极为重要。
同时，T-DXd强化辅助治疗的良好疗效，也有望使高危non-pCR患者和临床工作者对疾病的认知发生转变，例如既往许多临床医生可能认为，接受TCbHP等经典新辅助治疗方案后，仍为淋巴结阳性的non-pCR患者预后可能较差，而DB-05研究则将使患者更为积极主动地配合临床医生选择的强化辅助治疗策略，争取长期生存的机会。临床工作者则需要同步加强患者教育、做好医患沟通，虽然目前T-DXd的强化辅助治疗适应证尚未进入上市审评程序，但已经有患者在了解到DB-05研究结果后表达使用T-DXd的明确意愿，我们也期待患者能够尽早接受到T-DXd治疗。
最后，我们也非常希望通过开展真实世界研究、生物标志物指导的临床研究等方式，明确哪些患者真正适合T-DXd这一当前“最强”的强化辅助治疗策略，并明确最适合的用药时长、最优势的治疗人群，探索类似ctDNA的预测复发或评估患者预后的工具，使强化辅助治疗使用更精准，且我们需要同时关注精准用药的两方面，一方面是将更好的药物用于更加高危的患者，帮助患者实现临床治愈，另一方面也需要对相对低危的患者实现降阶梯治疗。
▌参考文献：
[1]Loibl S，Park YH，Shao Z，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Residual HER2-Positive Early Breast Cancer.N Engl J Med.Published online December 10，2025.doi:10.1056/NEJMoa2514661
[2]Wang J，Yu Y，Lin Q，Wang X.Comparison of T-DM1 and trastuzumab-pertuzumab in HER2-positive breast cancer patients with residual disease after neoadjuvant therapy:a retrospective study.World J Surg Oncol.2025;23(1):255.Published 2025 Jul 1.doi:10.1186/s12957-025-03909-9
[3]Geyer CE Jr，Untch M，Huang CS，et al.Survival with Trastuzumab Emtansine in Residual HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med.2025;392(3):249-257.doi:10.1056/NEJMoa2406070
陈益定教授
浙江大学医学院附属第二医院，主任医师，乳腺外科主任，博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专委会常务委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医促会乳腺疾病分会常务委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会候任主委
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