现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第28期，两位教授为读者带来“洛拉替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的疗效及安全性：一项非随机临床研究”的解读。研究结果近期发表于JAMA Oncology杂志。

 

研究封面

 

 

1-2%的晚期非小细胞肺癌患者携带ROS1融合突变，克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼已获批治疗这部分患者。洛拉替尼是一款三代TKI类药物，可靶向ROS1及ALK融合突变，但该药在ROS1融合阳性晚期非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性不清楚，因此设计了这项研究。

 

 

这是一项II期、非随机临床研究，纳入ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者且患者既往未接受TKI类药物治疗，PS评分0-2分，患者既往可接受一种含铂双药治疗。符合入组标准的患者接受洛拉替尼100mg，口服，每日一次治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS、OS及安全性。

 

 

从2019年6月至2023年4月，共计32例患者纳入分析，中位年龄59周岁，女性患者占比63%，所有患者均为腺癌，66%的患者既往未接受过任何治疗。中位随访时间22.1个月，ORR为73%，DCR为90%，中位PFS为53.6个月，中位OS未达到。对于既往未接受过任何治疗的患者，ORR和PFS分别为90%和未达到，既往接受过化疗的患者，ORR和中位PFS分别为60%和35.8个月。

 

患者的疗效数据

 

95%的患者出现不良反应，3度及以上不良反应发生率为34%，较常见的有高甘油三酯血症16%，高胆固醇血症25%，无治疗相关的死亡事件出现。

 

患者安全性数据

 

这项非随机临床试验证明了洛拉替尼对于ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者具有持久的疗效及可管理的安全性，支持作为潜在治疗选择。

 

韩宝惠教授：ROS1融合定义了一类特殊的非小细胞肺癌患者，1~2%的非小细胞肺癌患者携带这一突变，由于该融合突变胞内段氨基酸酪氨酸激酶域75%左右的氨基酸与ALK融合患者同源，因此，针对ALK融合的药物可能对ROS1融合有效。由于ROS1融合突变更容易出现在年轻患者中，肿瘤恶性程度相对较高，单纯含铂双药化疗带来的生存时间有限，整体生存时间仅为1年左右。第一款获批用于ROS1融合阳性患者的靶向治疗药物为克唑替尼，中位PFS约为19个月，后续公布的OS数据显示，整体生存时间为4年左右，实现了生存时间的第一次飞跃。

 

在中国人群中进行的注册性临床研究显示，克唑替尼在这部分患者中的中位PFS约为16个月，奠定了ROS1融合阳性患者靶向治疗基础。随后，恩曲替尼、安奈克替尼等陆续获批上市，为患者提供了更多治疗选择，但部分患者仍然会因耐药或脑转移而导致治疗失败。因此，下一代TKI类药物，如瑞普替尼或他雷替尼等陆续被研发。瑞普替尼的标准推荐给药剂量为160mg，口服，每日一次，14天后爬升至160mg，口服，每日两次。注册性临床研究数据显示，在既往未经TKI类药物治疗的患者，ORR为79%，中位响应持续时间34.1个月，中位PFS为35.7个月，即使既往经过ROS1-TKI类药物治疗，ORR仍然有38%，中位DOR和中位PFS分别为14.8个月和9.0个月，17例携带G2032R突变的患者，10例出现客观响应；同时该药显示了良好的入颅脑的效果，9例既往未接受过任何治疗且基线有颅脑可测量病灶的患者，8例出现客观响应，包括1例患者出现CR；13例既往接受过ROS1-TKI类药物治疗且颅内病灶可测量的患者，5例出现客观响应。他雷替尼的汇总分析中，纳入160例未接受过TKI类药物治疗和113例既往接受过TKI类药物治疗的患者。既往未接受过TKI治疗的患者，ORR和DCR分别为88.8%和95.0%，其中，既往仅接受过化疗的32例患者，ORR为87.5%，既往未接受过化疗的患者，ORR为89.1%；全组患者的中位PFS为45.6个月，中位OS未达到。既往接受过TKI类药物治疗的患者，ORR和DCR分别为55.8%和87.6%，其中，42例既往接受过化疗的患者，ORR为59.5%；既往接受过克唑替尼和恩曲替尼治疗的患者，分别有103例和10例，ORR分别为53.4%和80%；71例未接受过化疗的患者，ORR为53.5%；全组患者中位PFS为9.7个月，中位OS未达到。

 

整体而言，虽然ROS1融合突变相对少见，但目前临床已经有较多治疗选择，在靶向治疗药物的全程治疗下，患者的整体生存时间已经超过5年，是另一条“钻石突变”通路，已经进入“慢病化”管理的新时代。

钟华教授：ROS1融合突变是肺癌的一种少见分子类型，1-2%的患者会发现这一突变，考虑到肺癌患者较大的人群基数，虽然突变率并不高，但是绝对数值仍然代表了一类重要的人群。在进入靶向治疗时代之前，这部分患者的标准治疗为含铂双药化疗，由于ROS1融合阳性的患者多发生于年轻患者，肿瘤恶性程度很高，因此患者的生存时间较差。克唑替尼对该靶点的发现是“无心插柳”的经典，早期，克唑替尼主要针对MET及ALK融合突变，尤其是针对ALK融合的患者研究的更为广泛，但是体外研究中发现，该药对ROS1融合阳性的患者同样有效，进一步研究发现，ROS1融合和ALK融合的胞内段酪氨酸激酶域高度同源，这也解释了为什么对ALK融合有效的药物，可能对ROS1融合同样有效，随后开展了拓展队列，将该药用于ROS1融合的患者中，并取得良好疗效，客观缓解率75%左右，中位PFS达到19.0个月左右，由此正式开启ROS1融合阳性患者靶向治疗时代。

 

目前，已经陆续有恩曲替尼、安耐克替尼、瑞普替尼、他雷替尼等药物获得适应症治疗这部分患者，患者的生存时间也显著延长。今年世界肺癌大会公布了瑞普替尼治疗初治且携带ROS1融合阳性的晚期NSCLC患者的长期随访数据，这部分患者的中位生存时间已达到74.6个月，超过5年。对于晚期患者而言，如果存活超过5年且疾病能保持稳定，认为疾病达到临床治愈，而对这部分患者而言，平均生存时间已经超过6年。此外，今年世界肺癌大会还公布了包括Zidesamtinib等药物在ROS1融合阳性患者中的疗效及安全性的数据，有望为患者带来新的治疗选择。

 

晚期肺癌的“慢病化”管理是全球同行孜孜以求的目标，从目前的研究数据来看，在ALK融合及ROS1融合的患者中，多款靶向药物的应用已经基本实现这一目标；而携带EGFR突变的患者，生存时间已经突破4年大关，离5年的平均生存只差“临门一脚”，这种“分而治之”的理念，是现代肿瘤学关于“精准治疗”和“个体化”治疗的生动实践。随着肺癌的早期筛查、手术的微创化、多学科诊疗协作、分子分型的细化及药物研发的进步，肺癌的整体生存会迎来进一步提高。

 

 

参考文献：[1]Beung C A，Yu J K，Youngjoo L，Koung J S，Se H K，Dong-Wan K，Tae M K，Ki H L，Ji-Youn H，et al.Lorlatinib in Tyrosine Kinase Inhibitor-Naive Advanced ROS1-Positive Non-Small Cell Lung Cancer:A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial.[J]，JAMA oncology，2025