TROP2 ADC的耐药机制与生物标志物——精准治疗的新挑战与突破口

作者:肿瘤瞭望   日期:2026/1/26 13:50:13  浏览量:175

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近年来，TROP2（滋养层细胞表面抗原2）作为肿瘤治疗的重要靶点，其抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌、肺癌等实体瘤中展现出显著疗效。随着临床应用的深入，此类新型药物的耐药机制以及生物标志物探索，也将成为研究热点。Zhang X等人发表的综述[1]，系统介绍了TROP2 ADC的耐药机制及潜在生物标志物，为精准治疗提供科学依据，本文总结关键信息如下。

编者按：近年来，TROP2（滋养层细胞表面抗原2）作为肿瘤治疗的重要靶点，其抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌、肺癌等实体瘤中展现出显著疗效。随着临床应用的深入，此类新型药物的耐药机制以及生物标志物探索，也将成为研究热点。Zhang X等人发表的综述^[1]，系统介绍了TROP2 ADC的耐药机制及潜在生物标志物，为精准治疗提供科学依据，本文总结关键信息如下。

 

 

TROP2 ADC耐药机制：从分子到临床的复杂网络

TROP2表达下调或丢失

 

TROP2 ADC的作用依赖于肿瘤细胞表面TROP2蛋白的表达。然而，治疗过程中肿瘤细胞可能通过表观遗传修饰、启动子甲基化或转录因子调控等机制下调TROP2表达，导致药物无法有效识别靶点。例如，单细胞测序研究发现，耐药肿瘤中TROP2基因突变（如T256R）可破坏其膜定位，减少ADC结合。此外，肿瘤微环境中的免疫细胞或基质细胞也可能通过分泌细胞因子（如TGF-β）诱导TROP2表达沉默。

 

药物外排泵上调

 

ADC的细胞内化依赖内吞作用，而耐药肿瘤细胞可能通过上调ABC转运蛋白（如ABCB1、ABCG2）加速药物外排，减少细胞内有效载荷浓度。例如，SG的活性成分SN-38是拓扑异构酶I抑制剂，其耐药机制与ABCG2过表达密切相关。临床前研究表明，联合使用ABC转运蛋白抑制剂（如Tariquidar）可部分恢复ADC敏感性。

 

信号通路代偿性激活

 

肿瘤细胞可通过激活替代信号通路（如PI3K/AKT、RAS/MAPK）绕过TROP2依赖的生长抑制。例如，Dato-DXd耐药细胞中常检测到PIK3CA突变或PTEN缺失，导致PI3K通路持续活化。此外，TROP2本身可能通过与整合素β1、FAK等分子相互作用调控细胞迁移，耐药细胞可能通过增强这些相互作用维持增殖能力。

 

肿瘤异质性与克隆演化

 

实体瘤具有高度异质性，不同亚克隆对ADC的敏感性存在差异。治疗压力下，敏感亚克隆被清除，而耐药亚克隆（如TROP2阴性或低表达亚群）逐渐占据主导地位。例如，对SG耐药的转移性乳腺癌患者中，活检样本显示TROP2表达水平较治疗前显著降低，且伴随EGFR或MET扩增等旁路激活事件。

 

△TROP2 ADC的耐药机制和靶向干预策略

 

生物标志物：预测疗效与克服耐药的钥匙

 

为优化TROP2 ADC的临床应用，科学家正探索多种生物标志物以指导患者选择和动态监测：

 

TROP2表达定量与定位

 

免疫组化（IHC）评分：传统IHC通过半定量评估TROP2表达强度（如H-score），但受主观性影响较大。新型定量连续评分（QCS-NMR）系统通过数字病理分析，计算膜定位TROP2的比例（NMR值），可更准确预测疗效。已有探索性分析显示，QCS-NMR阳性患者接受TROP2 ADC治疗的ORR和PFS显著优于阴性患者。

 

液体活检：循环肿瘤DNA（ctDNA）分析可动态监测TROP2基因拷贝数变化，提前8周预警放射学进展，为调整治疗方案提供依据。

 

免疫微环境特征

 

TROP2 ADC的疗效不仅取决于靶点表达，还与肿瘤免疫微环境（TME）密切相关。例如，PD-L1高表达患者可能从ADC与免疫检查点抑制剂（ICI）的联合治疗中获益更多。此外，TROP2与免疫细胞浸润程度（如CD8+T细胞密度）的关联性研究正在开展中，未来可能成为联合用药的筛选指标。

 

基因组标志物

 

PIK3CA突变：HR阳性/HER2阴性乳腺癌中，PIK3CA突变患者对SG的响应率与非突变患者无显著差异，但可能从PI3K抑制剂联合治疗中获益。

 

TP53突变：TP53失活可能通过增强基因组不稳定性促进耐药克隆演化，需结合其他标志物综合评估。

 

HER2/ERBB2共扩增：HER2与TROP2共表达患者可能对TROP2 ADC联合抗HER2治疗更敏感。

 

未来方向：从单药到联合，从静态到动态

 

面对耐药挑战，未来研究需聚焦以下方向。首先是开发多靶点ADC：同时靶向TROP2和其他肿瘤相关抗原（如HER3、NECTIN4）的ADC可减少单一靶点丢失导致的耐药。其次是探讨如何进一步优化联合策略，ADC与ICI、PARP抑制剂或抗血管生成药物的联用可能通过协同作用克服耐药。此外，探讨动态监测与适应性治疗模式，利用ctDNA、单细胞测序等技术实时追踪肿瘤演化，及时调整治疗方案，实现“精准再精准”。

 

总之，TROP2 ADC的耐药机制涉及靶点表达、药物代谢、信号通路及肿瘤异质性等多层面，而生物标志物的探索为破解耐药提供了新思路。未来，随着对肿瘤生物学行为的深入理解和技术手段的进步，TROP2 ADC有望从“单药治疗”迈向“联合治疗+动态监测”的精准模式，最终改善患者的生存预后。

 

▌参考文献：

 

Zhang X，Xiao H，Na F，et al.Evolution of TROP2:Biological insights and clinical applications.Eur J Med Chem.2025;296:117863.doi:10.1016/j.ejmech.2025.117863

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