随着新一代抗体偶联药物（ADC）深刻改变乳腺癌治疗格局，一个核心临床问题日益凸显：如何更精准地预测患者疗效，实现个体化治疗？在2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，多项研究从临床特征和分子标志物两个维度，为解答这一问题提供了新线索。
编者按：随着新一代抗体偶联药物（ADC）深刻改变乳腺癌治疗格局，一个核心临床问题日益凸显：如何更精准地预测患者疗效，实现个体化治疗？在2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，多项研究从临床特征和分子标志物两个维度，为解答这一问题提供了新线索。
临床维度：一线治疗反应是二线ADC药物疗效的“风向标”
意大利多中心真实世界研究DeReal-REST为临床医生提供了一个实用的疗效预测工具。该研究回顾性分析了129例接受T-DXd二线治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，发现患者对前一线治疗的反应能有效预测后续T-DXd的获益程度。
关键发现：一线治疗无进展生存期（PFS）超过12个月的患者，获得T-DXd长期疗效（PFS≥12个月）的可能性增加71%；一线治疗达到肿瘤完全或部分缓解（CR/PR）的患者，这一可能性增加77%。
深层解读：这提示，对一线抗HER2治疗方案敏感的患者，其肿瘤生物学行为可能对后续的ADC药物也持续敏感。相反，一线治疗即快速进展，可能暗示存在原发性耐药机制，需要临床医生更密切地监测并准备后续方案。
意外信号：该研究还发现，存在肝转移的患者反而与更好的T-DXd二线疗效相关。这与部分传统化疗药物的表现不同，其背后的机制（如HER2表达在肝转移灶中的稳定性、肿瘤微环境差异等）值得进一步转化研究探索。
这项研究将患者过去的治疗史转化为未来的预测指标，强调了连续、动态评估肿瘤行为在全程管理中的重要性。
图1与T-DXd二线治疗PFS 12+相关的单因素和多因素分析
分子维度：CDK12与BRCA——一正一负的关键基因
液态活检和基因测序的普及，让我们能从分子层面洞察疗效差异。
图2该队列中常见的基因突变
1.潜在的正向标志物：CDK12突变
一项西班牙研究通过检测81例HER2阳性晚期乳腺癌患者的循环肿瘤DNA（ctDNA），发现CDK12基因突变可能是一个积极的信号。携带CDK12突变的患者总生存期显著更长，且在调整其他因素后，该突变与接受T-DXd治疗后的生存改善显著相关。CDK12参与DNA损伤修复和转录调控，其突变可能影响肿瘤细胞对ADC药物所携带的拓扑异构酶I抑制剂的敏感性，这为探索优势获益人群提供了新方向。
图3根据CDK12状态、T-DXd治疗及其交互作用，通过K-M和CoxPH（Cox比例风险）模型估计的OS
2.需关注的负向标志物：BRCA突变
与CDK12的“好消息”相反，一项基于美国Flatiron Health数据库的大型真实世界研究（纳入1098例患者）发出了警示。研究显示，携带BRCA1/2突变的患者，接受T-DXd治疗后的中位真实世界无进展生存期（rwPFS：7.8个月vs 9.2个月）显著短于非突变患者。尤其值得注意的是，在BRCA突变群体中，既往接受过PARP抑制剂治疗的患者，其总生存期显著更短（13.7个月vs 23.5个月）。
图4 PARPi经治和未经治患者的rwPFS K-M曲线
临床启示与未来展望
这些发现为临床实践带来了即时和远期的启示：
1.治疗线序的优化：对于携带BRCA突变的HER2阳性或低表达乳腺癌患者，上述数据强烈提示，将T-DXd置于PARP抑制剂治疗之前，可能是更有利的序贯策略。这改变了以往基于药物机制的理论排序，需要在前瞻性临床试验中进一步验证。
2.预后判断的精细化：临床医生在启动T-DXd治疗时，除了参考HER2表达水平，也应综合评估患者的一线治疗反应史、肝转移状态以及BRCA突变等分子特征，从而对疗效预期和监测频率做出更个体化的判断。
3.研究方向的明确：CDK12突变作为正向预测标志物的潜力，亟待在前瞻性队列和临床试验中验证。同时，探索BRCA突变与ADC药物潜在交叉耐药的生物学机制，将成为克服耐药、提升疗效的关键。
临床实践要点：
1.评估T-DXd二线治疗潜力时，详细回顾患者一线治疗的反应深度和持续时间。
2.对于携带BRCA突变（尤其是PARP抑制剂经治）的患者，应对T-DXd的疗效保持审慎乐观，并提前规划后续治疗方案。
3.关注肝转移患者的治疗反应，其可能从T-DXd中获得不俗获益。
▌参考文献
[1]Luisa Carbognin，et al.Predictors of outcome with trastuzumab-deruxtecan(T-DXd)in HER2-positive advanced breast cancer(HER2+aBC):A multicentric，cohort study(DeReal-REST).ESMO BC 2025;390P.
[2]Enric Alvarez，et al.Association of CDK12 mutations and trastuzumab deruxtecan(TDxd)administration with overall survival(mOS)in HER2+metastatic breast cancer(mBC).ESMO BC 2025;313P.
[3]Paolo Tarantino，et al.Outcomes with trastuzumab deruxtecan(T-DXd)for metastatic breast cancer(MBC)according to BRCA and PD-L1 status.ESMO BC 2025;314P.
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