编者按：目前晚期肾癌的一线治疗以抗血管和免疫治疗为主，而后线治疗多根据一线治疗方案组成、有效性和安全性进行药物选择。近年来研究显示，HIF-2α抑制剂在后线展现出显著疗效，并且正在探索联合治疗策略。肿瘤瞭望-泌尿时讯特别整理HIF-2α抑制剂相关研究，以飨读者。

 

对于mccRCC患者而言，免疫治疗与TKI为患者生存预后带来了质的飞跃。当下，一线双免联合方案（伊匹木单抗与纳武利尤单抗）、免疫联合TKI（如卡博替尼联合纳武利尤单抗、仑伐替尼联合帕博利珠单抗、阿昔替尼联合帕博利珠单抗），均显示了持久且亮眼的疗效。

 

然而，现实的挑战依旧严峻：多数mccRCC患者的预后仍然较差，5年生存率预估仅18%。近期III期临床研究结果表明，对于既往接受过免疫治疗的mccRCC患者，再次使用基于免疫的联合方案，临床疗效并未实现实质性突破。因此，难治性mccRCC的治疗选择目前仍以TKI为主。我们需要具有全新作用机制的新型药物来更好地改善mccRCC预后。

 

 

VHL肿瘤抑制基因作为缺氧通路调控的核心枢纽，通过缺氧诱导转录因子（HIF）进行精准调控。一旦VHL缺失，HIF便被激活，进而推动下游参与细胞增殖的基因开启表达程序。尤为值得关注的是，HIF-2α不仅能够上调血管生成生长因子，如VEGFA、PDGFB，还因促红细胞生成素的大量产生，诱发红细胞增多症。尽管VHL的胚系失活是遗传性VHL综合征和VHL相关肾细胞癌的典型特征，但在45%-85%的散发性ccRCC中，导致VHL缺失的体细胞突变同样广泛存在。这也让VHL通路成为mccRCC治疗中极具潜力的独特靶点。

 

 

当前，贝组替凡作为美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准用于治疗VHL相关肿瘤及散发性转移性肾细胞癌的HIF-2α抑制剂，凭借LITESPARK-005试验的亮眼表现，成功突围。这项研究结果表明，相较于依维莫司，贝组替凡显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。不过，贝组替凡也存在靶向毒性，贫血、疲乏和缺氧等不良反应需谨慎应对，但与TKI相关的腹泻、高血压等常见不良事件发生率较低。鉴于VHL通路与VEGF介导的血管生成之间千丝万缕的联系，HIF-2α抑制剂与TKI的联合，有望为mccRCC患者开辟更为高效的治疗路径。

 

△HIF-2α抑制剂联合TKI临床试验结果

（非头对头研究，数据谨慎解读）

 

△截至2025年12月，正在进行的HIF-2α抑制剂联合TKI的临床试验结果

（非头对头研究，数据谨慎解读）

 

 

LITESPARK-003研究：这项II期临床试验聚焦贝组替凡120mg/日联合卡博替尼60mg/日治疗mccRCC的疗效。研究纳入初治患者（队列1）与既往接受过免疫治疗的患者（队列2）。队列1中，联合治疗组的客观缓解率（ORR）高达70%，8%的患者实现完全缓解；队列2中，联合治疗组的ORR为31%。最新数据显示，队列1和队列2的中位无进展生存期（PFS）分别达到30个月和14个月，联合用药常见的3-4级不良事件为高血压（12%）、贫血（10%）和疲乏（8%）。

 

KEYMAKER-U-03研究：是一项I/II期伞式研究，旨在探索多种新型联合疗法在mccRCC中的疗效。其子研究03-B聚焦既往接受过免疫联合TKI治疗的mccRCC患者。中期分析显示，贝组替凡联合仑伐替尼的ORR达47%。

 

LITESPARK-011研究：这是一项正在进行的随机III期研究，针对既往接受过至多2种疗法（含免疫治疗）的mccRCC患者，旨在对比贝组替凡联合仑伐替尼和卡博替尼单药治疗。2025年10月发布的新闻稿表明，联合疗法在PFS上实现统计学意义的显著改善。

 

除双药联合外，贝组替凡在三药联合方案中的表现同样引人瞩目。KEYMAKER-U-03研究的子研究03-A，针对未经治疗的mccRCC患者，贝组替凡联合仑伐替尼和帕博利珠单抗的治疗方案，疗效结果显示，能够达到78%的ORR（13%为完全缓解）以及32个月中位PFS。不过，该三联疗法导致24%的患者因不良事件终止研究，最常见的各级别不良事件包括贫血（76%）、疲乏（51%）和腹泻（47%）。LITESPARK-012研究正在进一步评估该联合疗法的良好疗效。

 

 

Casdatifan是一种选择性强效的HIF-2α抑制剂，已在mccRCC治疗领域崭露头角。Casdatifan可显著降低促红细胞生成素水平（一种已验证的HIF-2α抑制剂生物标志物），且呈剂量依赖性，凸显了该药物的独特疗效。

 

单药方案：针对既往接受过治疗的mccRCC患者，Casdatifan单药展现出亮眼疗效，在多线治疗患者队列中，ORR达到25%，且毒性可控。

 

联合治疗探索：ARC-20试验的扩展队列，聚焦Casdatifan联合卡博替尼治疗既往接受过免疫治疗（无论是否联合TKI）的mccRCC患者。中期分析显示，联合用药组的ORR达46%，贫血（59%）和疲乏（56%）为最常见不良事件，仅7%的患者因不良事件减量，4%的患者因Casdatifan导致的低氧血症停药。

 

基于早期研究的出色成果，III期PEAK-1试验顺势启动。该研究将既往接受过免疫治疗的mccRCC患者随机分为两组，分别接受卡博替尼60mg联合Casdatifan 100mg每日一次治疗，或卡博替尼60mg联合安慰剂治疗，主要终点是无进展生存期（PFS），关键次要终点包括OS和ORR。

 

 

HIF-2α抑制剂与TKI的新型联合疗法，已成为mccRCC患者的希望之光，众多可能改写临床实践的临床试验正在进行。但前行之路，仍需破解诸多难题：随着HIF-2α抑制剂及其联合疗法从难治性阶段向早期治疗拓展，后续治疗的最佳顺序尚无定论；接受过贝组替凡或Casdatifan方案后，继续使用其他抑制剂阻断HIF-2α的疗效也未明确。另外，还需要长期不良事件和生活质量数据来权衡这些联合疗法的临床获益和潜在毒性。

 

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