仑伐替尼是晚期肝癌系统治疗的基石，但继发性耐药几乎不可避免，成为临床治疗中的“不可逾越之墙”。在2026美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自中山大学肿瘤防治中心元云飞教授与牛艺副研究员团队的一项研究备受瞩目（摘要号：4119）。该研究针对晚期肝癌一线基石药物仑伐替尼的耐药难题，采用“全基因组筛选+临床验证+体内外建模”的三维策略，精准锁定了耐药关键分子——热休克蛋白HSPA6，揭示了仑伐替尼耐药的相关机制。更具转化价值的是，团队从已上市药物库中成功筛选出小分子药物卡格列净。临床前实验证实，该药能够特异性抑制HSPA6功能，有效逆转肝癌仑伐替尼耐药。这一“老药新用”的策略，不仅阐明了全新的作用机制，更为解决临床仑伐替尼耐药难题提供了极具潜力的联合治疗新方案，为肝癌患者带来了新的曙光。为此，本刊特邀中山大学肿瘤防治中心元云飞教授与牛艺副研究员深刻解读其团队公布的突破性研究。
编者按：仑伐替尼是晚期肝癌系统治疗的基石，但继发性耐药几乎不可避免，成为临床治疗中的“不可逾越之墙”。在2026美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自中山大学肿瘤防治中心元云飞教授与牛艺副研究员团队的一项研究备受瞩目（摘要号：4119）。该研究针对晚期肝癌一线基石药物仑伐替尼的耐药难题，采用“全基因组筛选+临床验证+体内外建模”的三维策略，精准锁定了耐药关键分子——热休克蛋白HSPA6，揭示了仑伐替尼耐药的相关机制。更具转化价值的是，团队从已上市药物库中成功筛选出小分子药物卡格列净。临床前实验证实，该药能够特异性抑制HSPA6功能，有效逆转肝癌仑伐替尼耐药。这一“老药新用”的策略，不仅阐明了全新的作用机制，更为解决临床仑伐替尼耐药难题提供了极具潜力的联合治疗新方案，为肝癌患者带来了新的曙光。为此，本刊特邀中山大学肿瘤防治中心元云飞教授与牛艺副研究员深刻解读其团队公布的突破性研究。
聚焦肝癌系统治疗：临床用药的现实思考
元云飞 教授：当前，肝癌的系统治疗已经形成了以靶向治疗和免疫治疗为主的格局。在靶向药物的选择上，虽然索拉非尼、多纳非尼以及阿帕替尼等都在临床上广泛应用，但从目前的实际情况来看，仑伐替尼凭借其确切的疗效和相对较少的副作用，成为了临床使用最广、也是最为普遍的选择。
随着这些药物的应用，耐药问题很快显现出来，既包括一开始就无效的原发性耐药，也包括治疗一段时间后出现的继发性耐药。这就引出了一个非常关键的科学问题：患者耐药机制如何，临床上如何逆转耐药？
肝癌耐药机制的深度解析：从全基因组筛选到HSPA6通路的发现
研究壁报（源自ASCO官网）
牛艺 副研究员：在研究仑伐替尼耐药机制的过程中，我们设计了一套多层次的筛选策略，大致分为三个步骤、三个层次来进行，以确保锁定真正的关键驱动基因。
首先是第一轮筛选，采用了全基因组CRISPR/Cas9技术。面对人类两万多个基因，我们针对每一个基因设计了四个sgRNA，构建了覆盖全基因组的sgRNA文库。我们将这个文库转染到肝癌细胞中，保证每个细胞平均被导入一条sgRNA，然后用仑伐替尼进行处理。CRISPR筛选的核心逻辑在于：如果一个基因被敲除后，细胞对仑伐替尼变得敏感并死亡，那么该细胞在群体中的占比就会下降，对应的sgRNA丰度也会随之降低。通过测序比较处理前后的sgRNA丰度变化，我们就能筛选出那些敲除后能让细胞对仑伐替尼敏感的“易感基因”。
但这还只是细胞层面的表型筛选。为了进一步验证，我们开展了第二轮筛选——临床样本验证。我们收集了临床上对仑伐替尼耐药和不耐药的患者组织，进行了蛋白组测序，专门寻找在耐药患者中表达显著上调的蛋白。
紧接着是第三轮筛选，我们构建了体外耐药模型。我们将敏感细胞长期暴露在低剂量的仑伐替尼环境中，诱导其产生获得性耐药。随后，我们将这些获得性耐药细胞与原始的野生型敏感细胞进行对比测序，再次寻找耐药样本中特异性上调的基因。
最后，我们将这三组筛选数据进行整合。令人欣喜的是，一个基因在所有三组数据中高度一致地浮现出来，那就是热休克蛋白家族A成员6（HSPA6）。它不仅在耐药细胞株中上调，在临床耐药患者的组织中同样上调，而且功能实验证实，敲低HSPA6能够显著增强细胞对仑伐替尼的敏感性。为了进一步验证其临床意义，我们利用本院患者的预后数据进行了回溯分析，发现HSPA6高表达的患者，其总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均显著缩短，且HSPA6的表达水平能够有效预示仑伐替尼的疗效。
在确定了HSPA6这个关键靶点之后，我们的工作并未停止。为了确保这是一个真正的生物学表型，我们还开展了系统的体内外功能实验，包括测定敲低HSPA6后的半数抑制浓度（IC50）变化，以及在小鼠肝癌自发/抑制瘤模型中观察其抗肿瘤效果，这些实验都确凿地证明了靶向HSPA6确实能够逆转仑伐替尼的耐药。
破解耐药谜题：HSPA6 相分离如何构筑“铁死亡屏障”及逆转策略
牛艺 副研究员：在筛选出 HSPA6 作为仑伐替尼耐药的关键分子后，我们深入探究了其背后的生物学机制。我们发现，HSPA6 并不像传统靶点那样直接参与信号传导，而是扮演了一个极其关键的“分子脚手架（Scaffold）”角色。
具体来说，HSPA6 能够同时招募两个关键伙伴。一方面，它结合 TXNRD1 ——这是一个已知的铁死亡抑制蛋白；另一方面，它拉来 USP9X ——一种去泛素化酶。在细胞内，蛋白如果被泛素化标记，通常会被送往“垃圾处理厂”降解。但 USP9X 的作用恰恰相反，它能移除 TXNRD1 上的泛素化标签。当 HSPA6 将 USP9X 精准地带到 TXNRD1 身边时，USP9X 就能持续地“擦拭”TXNRD1，防止其降解，从而维持 TXNRD1 蛋白水平的稳定和高活性。由于 TXNRD1 的核心功能是抑制铁死亡，这就相当于给癌细胞穿上了一层“防弹衣”。
更有趣的是，HSPA6 本身具有液-液相分离（Liquid-Liquid Phase Separation） 的特性。它能形成一种类似于“水滴”一样的浓缩液滴结构，将 USP9X 和 TXNRD1 包裹其中。这种相分离结构极大地提高了局部反应浓度，使得去泛素化过程效率倍增，进一步加固了这条铁死亡抑制通路。
我们知道，仑伐替尼杀死肝癌细胞的一个重要机制就是诱导铁死亡。而在 HSPA6 高表达的耐药细胞中，正是通过上述这套精密的“脚手架+相分离”系统，强力压制了铁死亡的发生，从而导致药物失效。
基于这一机制，我们进一步探索了逆转耐药的策略。我们发现卡格列净（Canagliflozin） ——一种临床上常用的降糖药，能够特异性地结合到 HSPA6 上。这种结合就像一把钥匙卡住了锁孔，直接破坏了 HSPA6 形成复合物的能力，使其无法再招募 USP9X 和 TXNRD1。一旦这个“脚手架”失灵，TXNRD1 就无法保持稳定，细胞内的铁死亡抑制通路被解除，癌细胞便重新恢复了对仑伐替尼的敏感性，最终走向铁死亡。这就是我们通过基础研究发现的，从机制到潜在治疗策略的完整闭环。
从机制到临床：老药新用能否打破肝癌耐药困局？
元云飞 教授：在明确了 HSPA6 介导仑伐替尼耐药的具体机制后，我们立即面临下一个问题：如何将这个基础发现转化为临床治疗方案？在药物研发中，从零开始开发一个全新靶点的药物往往耗时较长，失败风险极高。因此，我们的策略非常务实：针对HSPA6 这个关键分子，去寻找能够拆解它的现有“工具”——即那些已经上市、安全性明确的药物。基于这一思路，我们筛选并锁定了卡格列净。这是一款已被美国 FDA 批准用于治疗糖尿病的经典药物，其人体安全性、副作用和药代动力学特征早已被充分评估。
我们发现，卡格列净能够特异性地结合HSPA6，破坏其功能，最终解除肿瘤细胞的铁死亡抵抗，恢复其对仑伐替尼的敏感性。在临床前的动物模型中，我们已经验证了这一联合策略的有效性：卡格列净不仅自身安全性良好，还能显著增强仑伐替尼的抑瘤效果。正因为卡格列净是已上市药物，这为我们缩短了转化的距离。
理论上，我们可以跳过漫长的 I 期临床试验，直接进入 II 期探索性临床，去验证“仑伐替尼联合卡格列净”在真实患者中的增敏效果。当然，我们也必须客观地看待接下来的挑战。例如，虽然单药安全性没问题，但两药联用后的相互作用、剂量爬坡以及最终的疗效确证，依然需要严格遵循临床试验的程序一步一步往下走。虽然这条路并不容易，但基础研究的这些数据确实为我们打开了一扇新的大门。我们期待未来能与临床团队合作，真正将这一发现推向临床，看看这个“老药新用”的策略能否为那些对仑伐替尼耐药的患者带来新的生机。
▌原文链接：
Yi Niu, Yi Zeng, Jiliang Qiu, et al. Impact of HSPA6 on lenvatinib resistance in HCC via phase separation–mediated TXNRD1 stabilization and ferroptosis suppression. ASCO 2026 Abstract #4119
元云飞 教授
中山大学肿瘤防治中心
二级教授、二级研究员、一级主任医师、博士生导师
中山大学附属肿瘤医院肝脏外科主诊教授
华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI
专长：肝脏肿瘤的外科治疗和介入治疗
中国医师协会外科医师分会肝脏外科专家工作组专家委员
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专业委员会主任委员
《Cancer Communications》编委
《中华普通外科学文献电子版》编委
《中华肝脏外科手术学电子版》编委
《岭南现代临床外科》编委
牛艺 博士
中山大学肿瘤防治中心实验研究部
副研究员，硕士生导师
主要从事肝脏肿瘤的基础研究工作，关注以临床问题为导向的肝癌发生发展机制及新干预策略。以第一/通讯作者（含共同）在Hepatology、Nat Commun、Adv Sci、Oncogene等高水平期刊发表科研论文多篇。主持国家自然科学基金青年项目1项，面上项目1项，广东省自然科学基金面上项目一项。担任Interdisciplinary MEDICINE (IMed)杂志青年编委。