激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）是乳腺癌中最常见的亚型，约占全部乳腺癌患者的70%。研究发现，靶向细胞周期的药物能够精准阻断驱动肿瘤增殖的细胞周期靶点，实现对肿瘤进展的有效控制，且相较于传统化疗安全性更优。2015年，全球首个CDK4/6抑制剂哌柏西利获美国FDA批准上市，用于治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者，标志着乳腺癌治疗迈入细胞周期靶向时代。随后多项III期研究证实，CDK4/6抑制剂在一线和二线治疗中均能带来PFS获益。随着临床证据积累，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗被大多数指南推荐为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准一线方案，但由于其价格较高、副作用较明显，且缺乏直接比较一线与二线使用的临床证据，因此关于应该在一线使用还是推迟至二线，仍存在一定争议。
引言：激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）是乳腺癌中最常见的亚型，约占全部乳腺癌患者的70%。研究发现，靶向细胞周期的药物能够精准阻断驱动肿瘤增殖的细胞周期靶点，实现对肿瘤进展的有效控制，且相较于传统化疗安全性更优。2015年，全球首个CDK4/6抑制剂哌柏西利获美国FDA批准上市，用于治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者，标志着乳腺癌治疗迈入细胞周期靶向时代。随后多项III期研究证实，CDK4/6抑制剂在一线和二线治疗中均能带来PFS获益。随着临床证据积累，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗被大多数指南推荐为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准一线方案，但由于其价格较高、副作用较明显，且缺乏直接比较一线与二线使用的临床证据，因此关于应该在一线使用还是推迟至二线，仍存在一定争议。
2017年，荷兰乳腺癌协作组（BOOG）发起了3期SONIA研究，旨在分析CDK4/6抑制剂“早用”抑或“晚用”的临床价值。过去三年间，其多项终点陆续揭晓，从不同维度描绘了CDK4/6抑制剂"早用"与"晚用"的获益与风险：
- 2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）大会/2024年《Nature》公布PFS2结果：首次挑战一线优先策略
- 2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）大会/2025年《JNCI》公布HRQOL结果：数据证实早用未带来健康相关生活质量提升
- 2025年《Nature Medicine》公布ctDNA结果：揭示生物标志物的临床价值
- 2025年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）大会/2026年《JAMA Oncology》公布OS分析：最终OS结果揭晓
SONIA系列研究显示：在总人群中，CDK4/6抑制剂一线治疗与二线治疗相比，并未改善PFS2和OS，反而增加了治疗相关毒性；亚组分析提示，一线治疗可能对绝经前患者的OS有益。
面对这样一组兼具突破性与复杂性的研究结果，临床实践中究竟该如何科学解读？BC TALK特邀特邀浙江大学医学院附属第二医院陶思丰教授，深度解析SONIA研究的临床价值与实践启示。
△SONIA研究的重要节点
从设计到最终OS分析：SONIA研究的近十年探索之旅
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂能够阻滞细胞周期从G1期向S期进展。多项研究显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后。基于多项里程碑式临床研究，这类患者存在两种治疗策略：一是在一线内分泌治疗中联合CDK4/6抑制剂，二是将其留至二线使用。多项临床数据证实，一线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相比单独内分泌治疗可显著延长无进展生存期（PFS）。基于此，国内外指南多将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗推荐为一线首选方案。然而，一线治疗的用药时长显著长于二线策略，这也带来了更高的毒副作用风险和医疗成本。
2017启动：SONIA研究探索CDK4/6抑制剂最佳应用时机
鉴于缺乏比较一线与二线CDK4/6抑制剂使用的随机对照数据，也缺乏预测性生物标志物；同时，受美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）推动公平、可持续肿瘤治疗理念的启发，荷兰乳腺癌协作组于2017年启动了SONIA临床研究，旨在为CDK4/6抑制剂的临床使用时机提供循证依据。
这项研究纳入1050例既往未接受过针对晚期阶段治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，按1∶1随机分配至两组，分别接受芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂一线治疗、进展后换用氟维司群（一线治疗组），或先接受AI单药治疗、进展后再接受氟维司群联合CDK4/6抑制剂（二线治疗组）。主要终点为两线治疗后的无进展生存期（PFS2），关键次要终点为总生存期（OS），预设的最终OS分析在所有患者随访时间均≥3年时进行。
△SONIA研究设计
2023 ASCO大会+2024《Nature》：SONIA研究PFS2分析结果公布
2023年ASCO大会首次公布了SONIA研究PFS2分析结果，成为现场讨论热点；随后，该研究数据于2024年全文发表在《Nature》[1]。结果显示，与二线治疗相比，CDK4/6抑制剂一线治疗并未显著改善PFS2（中位PFS2分别为31.0个月和26.8个月；HR=0.87；95%CI=0.74-1.03；P=0.10）。两组患者的健康相关生活质量相似。但相较于二线治疗组，一线治疗组的CDK4/6抑制剂治疗持续时间更长（中位持续治疗时间24.6个月vs.8.1个月），且≥3级不良事件发生率更高（2763 vs.1591例）。这提示，CDK4/6抑制剂一线治疗可能并非所有患者的最佳策略。
△SONIA研究的PFS2分析
2024 SABCS大会+2025《JNCI》：以患者为中心，HRQOL结果出炉
随着“以患者为中心”的治疗理念日益深入，患者的健康相关生活质量（HRQOL）成为评估治疗方案的重要维度。2024年SABCS大会首次公布了SONIA研究的患者HRQOL分析结果；随后2025年11月，该结果发表于《Journal of the National Cancer Institute》，显示一线和二线接受CDK4/6抑制剂的患者在HRQOL指标上无显著差异[2]。
2025《Nature Medicine》：生物标志物指导临床决策
目前，临床上尚未发现能够有效筛选一线CDK4/6抑制剂治疗获益人群的血液指标，因此开发治疗前预测个体最佳策略的血液生物标志物具有重要临床意义。2025年9月，《Nature Medicine》发表了SONIA研究的预设分析报告[3]，探索了治疗前循环肿瘤DNA（ctDNA）在指导CDK4/6抑制剂一线或二线使用决策中的价值。研究结果显示，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，治疗前基于全基因组非整倍体评分的ctDNA水平，可以识别出能从一线CDK4/6抑制剂治疗中获益的患者亚组。该结果首次为通用ctDNA检测方法的临床应用提供了证据，支持其在开始一线内分泌治疗前，指导此类患者选择升阶梯或降阶梯治疗。
2025 ESMO大会+2026《JAMA Oncology》：SONIA研究OS分析结果公布
在PFS2、HRQOL及ctDNA生物标志物等多项分析结果相继公布之后，SONIA研究的最终OS数据何时揭晓，一直是学界关注的焦点。作为评估治疗方案价值的金标准终点，OS结果将为CDK4/6抑制剂的应用时机之争提供最终答案。该数据于2025年ESMO年会首次公布，并于2026年2月发表于《JAMA Oncology》[4]。结果显示，中位随访时间为58.5个月，共发生606例死亡（57.7%）。CDK4/6抑制剂一线治疗组的中位OS为47.9个月，二线治疗组为48.1个月（HR=0.91；95%CI，0.77-1.07；P=0.24）[4]。事后亚组分析显示，CDK4/6抑制剂一线治疗为绝经前患者带来OS获益（HR 0.53；95%CI 0.32-0.87），但在绝经后患者中未观察到此获益（HR=1.00；95%CI，0.84-1.19；交互作用P=0.01）。安全性方面，一线治疗组报告的≥3级不良事件总数高于二线治疗组（3400人次vs.2242人次），其中血液学不良反应较为突出[4]。
△SONIA研究总人群OS分析
△SONIA研究中的绝经前人群（图A）和绝经后人群（图B）OS分析
总之，SONIA研究近十年的探索为HR+/HER2-晚期乳腺癌中CDK4/6抑制剂的使用时机提供了重要循证依据。研究结果表明，对于总体人群，与推迟CDK4/6抑制剂至二线治疗相比，一线治疗并未带来具有统计学意义的OS与PFS2获益，反而因治疗时间延长而增加了毒性与治疗负担。但亚组分析提示，一线治疗可能为绝经前患者带来OS获益。同时，治疗前ctDNA水平展现出筛选潜在获益人群的潜力。从临床实践角度看，SONIA研究提示我们，未来的临床决策将更加注重个体化分层，在平衡疗效、毒性与患者特征的基础上，推动CDK4/6抑制剂从“一刀切”的一线使用向更精准的治疗策略演进。
大咖点评
陶思丰教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗选择日益丰富，几乎所有患者都会接受多线治疗。随着越来越多的治疗方案进入常规临床实践，关于药物的排兵布阵，以及如何发挥药物最大疗效等实际问题也随之出现。由于肿瘤特性或治疗耐药的问题，药物在早期治疗中可能更有效，并且可能带来有益的临床结局，例如改善患者的OS和生活质量、推迟不良反应较多药物的使用时间等。尽管目前需要研究最佳的治疗顺序，但一旦药物获得监管部门批准，很少有临床试验旨在解决此类问题[5]。
目前而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2-患者的重要方案；但直接比较CDK4/6抑制剂一线或二线治疗的临床研究较少。SONIA研究作为首项直接分析CDK4/6抑制剂一线或二线使用策略的随机III期临床试验，其历时近十年发布的系列结果，为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗决策提供了重要循证依据，并引发了关于“早用”与“晚用”CDK4/6抑制剂的深入思考。
1.一线治疗or二线治疗？最终OS结果公布
SONIA研究最终的OS结果显示，在总人群中，一线与二线使用CDK4/6抑制剂的中位OS分别为47.9个月与48.1个月，未观察到统计学显著差异。这与该研究既往报告的两线治疗后无进展生存期（PFS2）结果趋势一致。值得注意的是，一线治疗组的PFS2在数值上高于二线治疗组（中位PFS2：一线31.9个月vs.二线26.7个月），但这一差异并未转化为最终的OS获益。这些数据凸显了疗效评估的复杂性，其可能受到既往治疗药物与时长、药物可及性、患者疾病特征及整体健康状况等多重因素影响。因此，如何更精准地评估不同治疗策略的长期价值，是一个需要综合考量的复杂问题。
2.亚组分析揭示潜在获益人群，但需结合基线特征解读
SONIA研究事后亚组分析提示，CDK4/6抑制剂的治疗时机和疗效可能因患者特征而异。在绝经前患者（占14%）中，与延迟至二线治疗相比，一线使用CDK4/6抑制剂显示出OS获益（中位OS，未达到vs 35.3个月；HR 0.53；95%CI，0.32-0.87）；然而，在占多数的绝经后患者（占86%）中，则未观察到OS差异（46.9个月vs 49.7个月）。这一发现可能与患者基线特征有关，例如与一线治疗组相比，二线治疗组中的绝经前患者发生内脏转移的比例更高（66%vs 46%），且未接受过内分泌治疗的患者在绝经前患者中比绝经后患者更为常见（72%vs 48%）。鉴于患者比例及基线特征等方面的差异，未来需要RCT研究进行进一步的确证。
3.从临床研究到临床实践，SONIA研究带来多重启示
SONIA研究提示，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，精准选择合适人群制定对应的治疗策略，或许能够为患者带来更多获益：对于部分预期对一线内分泌治疗敏感、肿瘤负荷较低的患者（如部分绝经后患者），可能适合先接受内分泌治疗作为初始治疗，而在疾病进展时进行CDK4/6抑制剂治疗，这是平衡疗效与治疗负担的一种策略。而对于疾病进展更广泛或既往接受过内分泌治疗、肿瘤存在PIK3CA变异或处于绝经前状态的患者，联合使用CDK4/6抑制剂的治疗方案似乎更有价值。
然而，必须重视该研究的局限性：首先，这是一项在荷兰进行的非RCT研究，患者的治疗选择和疗效可能会受到当地条件及医生的影响；其次，91%的患者使用哌柏西利，其结果可能更适用于以哌柏西利为主的治疗环境，在推广至其他CDK4/6抑制剂时需要谨慎；最后，近半数患者未接受过内分泌治疗，这可能使得单用芳香化酶抑制剂的疗效优于既往接受过治疗的患者。因此，其结果应谨慎解读。目前，多项III期临床研究显示CDK4/6抑制剂一线治疗能显著改善PFS和OS，国际主流指南也推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准方案。
4.超越时机之争：改善耐药与安全性，创新药物提供新选择
无论CDK4/6抑制剂用于一线还是二线治疗，其长期应用面临的耐药性和不良反应（尤其是骨髓抑制）仍是临床关注的重点。在此背景下，新一代药物的研发旨在克服这些挑战。例如，中国原创了全球首款CDK2/4/6抑制剂库莫西利，可高效抑制CDK2、高选择性抑制CDK4以及低选择性抑制CDK6，其中对CDK4的抑制活性显著优于哌柏西利[6]，对CDK2的抑制活性更是远超同类药物；能够从机制到临床延缓传统CDK4/6抑制剂的耐药问题，还能减轻骨髓抑制作用，可有效满足临床需求，定义了HR+乳腺癌治疗新标准。
库莫西利在一线及二线治疗场景中，将CDK阻断从“延缓”升级为“深度长控”；并且临床数据显示，库莫西利一线治疗和二线治疗的mPFS获益显著[7，8]，HR值和ORR数据均处于同类前列，为HR+/HER2−晚期乳腺癌确立治疗新基准。具体而言：
晚期一线：CULMINATE-2研究结果显示，库莫西利组的INV评估mPFS尚未达到（而对照组仅为20.2个月），疾病进展或死亡风险降低44%；独立评估委员会（IRC）评估的PFS结果更为突出，HR低至0.40（P<0.0001）。此外，与对照组相比，库莫西利治疗组在经确认的客观缓解率（ORR）方面也取得了显著提升（59.3%vs.42.3%，P=0.0009），意味着患者在使用库莫西利联合方案治疗后，能够获得更高的缓解率。
晚期二线：CULMINATE-1研究数据显示，库莫西利组的mPFS达16.62个月，较氟维司群组显著延长9.16个月，疾病进展或死亡风险降低64%；ITT人群确认的ORR达到40.21%，远超对照组的12.12%，成为同类研究中该数值唯一超过40%的药物，让更多耐药患者实现了疾病缓解。
△库莫西利一线治疗（CULMINATE-2研究）和二线治疗（CULMINATE-1研究）的研究者评估PFS
安全性方面，库莫西利的骨髓抑制发生率较低、腹泻比例较低、肝毒性发生率较低、无QT间期延长，患者依从性良好。具体而言，一、二线治疗中，库莫西利组最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）大多为1-2级，临床易于管理；≥3级中性粒细胞减少发生率分别为20.3%和24.7%；≥3级腹泻发生率分别为6.6%和7.2%；≥3级ALT/AST升高的发生率低（肝毒性发生率较低）；无QT间期延长风险。这些数据表明，库莫西利联合方案在治疗过程中的安全性可控、且易于管理，能够为患者提供较为安全的治疗保障。
△库莫西利一线治疗（CULMINATE-2研究）和二线治疗（CULMINATE-1研究）的常见不良事件
结语
总体而言，关注治疗顺序的SONIA研究，为晚期乳腺癌的排兵布阵提供了研究规范；而库莫西利等创新药物，则从机制方面改善了CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-患者的耐药和骨髓抑制等问题，并且临床数据证实其能够为患者带来明确的临床获益。这提示我们，在临床研究及临床实践中，不仅要重视患者总生存，还要进行药物交叉治疗研究，尤其是药物从后续治疗向前推进的探索，同时良好的临床判断也具有重要作用。
当药物步入临床，仍有其他问题需要解决：从长期疗效看，如何决定用药时机？这需综合考量症状控制、OS、成本价值、生活质量，以及脑转移诊断、放化疗启动等关键节点，从而为患者制定合适的治疗策略，兼顾患者的生存与生活质量。
参考文献
[1].Sonke G S，van Ommen-Nijhof A，Wortelboer N，et al.Early versus deferred use of CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer[J].Nature，2024，636(8042):474-480.
[2].Wortelboer N，Kent S，Blommestein H M，et al.Health-related quality of life with first-vs second-line CDK4/6 inhibitor use in advanced breast cancer:results from the SONIA trial[J].JNCI:Journal of the National Cancer Institute，2025:djaf334.
[3].Jongbloed E M，Wortelboer N，de Weerd V，et al.Early versus deferred use of CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer:circulating tumor DNA analysis of a randomized phase 3 trial[J].Nature Medicine，2025，31(11):3662-3667.
[4].Noor Wortelboer，Annemiek van Ommen-Nijhof，Inge R.Konings，et al.Overall Survival With First-Line vs Second-Line CDK4/6 Inhibitor Use in Advanced Breast Cancer A Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.February 19，2026.doi:10.1001/jamaoncol.2025.6585
[5].Carmine Valenza，Harold J.Burstein.Lessons From the SONIA Trial on Timing of CDK4/6 Inhibitors in Advanced Breast Cancer—The Sooner，the Better?JAMA Oncol.February 19，2026.doi:10.1001/jamaoncol.2025.6345
[6].Zhaobing Xu，Yingchun Liu，Baohui Song，et al.Discovery and preclinical evaluations of TQB3616，a novel CDK4-biased inhibitor.Bioorg Med Chem Lett.2024 Jul 15;107:129769.
[7].Erwei.Song，Yinyong.Yin，Jianli.Zhao，et al.Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2-Advanced Breast Cancer:A Phase 3 Trial(CULMINATE-2).ESMO 2025：LBA25.
[8].Yongmei Yin，Qingyuan Zhang，Tao Sun，et al.Novel CDK2/4/6 inhibitor culmerciclib(TQB3616)plus fulvestrant in previously treated，HR-positive，HER2-negative advanced breast cancer:a randomized，double-blind，phase 3 trial.Signal Transduct Target Ther.2025 Dec 18;10(1):414.
陶思丰教授
外科学博士，肿瘤学博士后，主任医师
浙大二院乳腺外科病区副主任
2025浙江省首席科学传播专家
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病委员会浙江省分会常委
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