抗体偶联药物在HER2阳性乳腺癌治疗中展现出卓越疗效，然而耐药性问题仍是临床面临的挑战。近日，一项发表于《PNAS》的研究通过分析患者来源类器官、I-SPY2临床试验及耐药细胞系的转录组数据，首次揭示囊泡运输相关基因SNX10缺陷可导致抗HER2 ADC耐药。机制研究表明，SNX10低表达通过调控内体RAB11A，抑制HER2蛋白的循环再利用，促进其向溶酶体运输并降解，进而降低细胞表面HER2水平，最终引起ADC药物敏感性下降。该研究为理解ADC耐药机制提供了新视角，并提示SNX10可能成为预测抗HER2 ADC疗效的潜在生物标志物。
编者按：抗体偶联药物在HER2阳性乳腺癌治疗中展现出卓越疗效，然而耐药性问题仍是临床面临的挑战。近日，一项发表于《PNAS》的研究通过分析患者来源类器官、I-SPY2临床试验及耐药细胞系的转录组数据，首次揭示囊泡运输相关基因SNX10缺陷可导致抗HER2 ADC耐药。机制研究表明，SNX10低表达通过调控内体RAB11A，抑制HER2蛋白的循环再利用，促进其向溶酶体运输并降解，进而降低细胞表面HER2水平，最终引起ADC药物敏感性下降。该研究为理解ADC耐药机制提供了新视角，并提示SNX10可能成为预测抗HER2 ADC疗效的潜在生物标志物。
研究背景
ADC药物如T-DM1与T-DXd已显著改善HER2阳性乳腺癌患者预后，然而部分患者仍出现治疗后继发耐药。目前ADC耐药机制主要包括抗原表达下降、linker切割异常及payload外排等，但HER2胞内运输过程在耐药中的作用尚不明确。本研究旨在系统探讨HER2运输异常在ADC耐药中的机制及其关键调控因子。
研究方法
研究整合多组数据进行分析：I-SPY2临床试验中T-DM1治疗应答者的转录组数据、9例HR阴性/HER2阳性乳腺癌患者来源类器官模型，以及通过诱导构建的T-DXd耐药细胞系SKBR3-TR。研究通过基因集变异分析与富集分析筛选耐药相关通路，并利用体外细胞实验、小鼠移植瘤模型及免疫共沉淀等技术验证SNX10在HER2运输及ADC敏感性中的功能与机制。
研究结果
研究发现在ADC耐药的患者类器官、I-SPY2非pCR组及SKBR3-TR细胞中，HER2相关信号通路与囊泡运输通路显著异常。进一步分析发现，SNX10在耐药组中表达一致下调。功能实验表明，敲低SNX10可导致SKBR3、HCC1954等HER2阳性细胞对T-DXd与T-DM1敏感性下降，而过表达SNX10则可恢复耐药细胞的药物敏感性。动物实验也证实，SNX10缺陷的移植瘤对T-DM1与T-DXd治疗反应减弱。
机制层面，SNX10缺陷并不改变ERBB2 mRNA水平，但通过溶酶体途径促进HER2蛋白降解，并抑制其再循环至细胞膜，导致细胞表面HER2表达下降。进一步研究发现，SNX10与转录因子STAT1相互作用，并通过其PX结构域维持STAT1磷酸化及核转位，进而激活RAB11A转录；RAB11A作为关键循环内体调控因子，其表达下降导致HER2再循环受阻。过表达RAB11A可逆转SNX10缺陷引起的HER2膜表达下降及ADC耐药。
SNX10缺失在体外和体内均赋予对T-DM1和T-DXd的耐药性。(A)抗HER2 ADCs耐药基因筛选的示意图。(B)T-DXd耐药与敏感PDOs在囊泡相关通路中的差异表达基因(DEGs)热图。P值经过BH方法调整。(C)来自I-SPY2试验T-DM1/P亚组中按pCR状态分层的SNX10表达水平箱线图。中线表示各组内SNX10表达水平的中位数。(D)SKBR3-TR和SKBR3-Par细胞中SNX10 mRNA相对水平（左图）及蛋白水平（右图）。(E和F)表达对照或SNX10 shRNA的SKBR3细胞对T-DXd(E)或T-DM1(F)的敏感性。(G和H)SKBR3-Par细胞、转染对照载体(CV)或过表达SNX10的SKBR3-TR细胞对T-DXd(G)或T-DM1(H)的敏感性。
研究结论
本研究系统阐释了SNX10–STAT1–RAB11A轴在调控HER2膜表达及抗HER2 ADC敏感性中的核心作用。SNX10缺陷通过抑制HER2再循环、促进其溶酶体降解，降低靶点可用性，从而导致ADC耐药。这一发现不仅深化了对ADC药物耐药机制的理解，也为临床识别潜在耐药人群及探索联合干预策略提供了理论依据。
▌参考文献
Chen YF，Zhang QH，Zhang ZW，Zhou YJ，Liu CC，Shao ZM，Yu KD.SNX10 deficiency impairs sensitivity to anti-HER2 antibody-drug conjugates via altering HER2 trafficking in HER2-positive breast cancer.Proc Natl Acad Sci U S A.2025 Apr 22;122(16):e2417586122.
京公网安备 11010502033352号