2026年3月16日，国际顶级医学期刊《英国医学杂志》在线发表随机、双盲、多中心III期PHILA研究的长期随访结果。该论文通讯作者为中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士，第一作者为中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、河南省肿瘤医院闫敏教授。此次发表中位随访长达45.5个月的数据显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的中位总生存期（OS）显著获益，死亡风险降低26%。该研究为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗提供了凝聚“中国智慧”的双靶治疗方案。
编者按：2026年3月16日，国际顶级医学期刊《英国医学杂志》在线发表随机、双盲、多中心III期PHILA研究的长期随访结果。该论文通讯作者为中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士，第一作者为中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、河南省肿瘤医院闫敏教授。此次发表中位随访长达45.5个月的数据显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的中位总生存期（OS）显著获益，死亡风险降低26%。该研究为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗提供了凝聚“中国智慧”的双靶治疗方案。
01
从大分子单抗到小分子TKI：HER2+MBC一线双靶治疗的革新
HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%-20%，具有侵袭性强、预后较差的特点。抗HER2靶向治疗的出现彻底改变了这类患者的治疗结局。自CLEOPATRA研究证实帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛的生存获益以来，该方案已成为HER2阳性晚期乳腺癌的国际标准一线治疗。
然而，帕妥珠单抗仅靶向HER2的二聚化结构域，而吡咯替尼是一种不可逆的泛HER抑制剂，可同时靶向HER1、HER2和HER4，理论上具有更全面的信号通路阻断作用。此前，吡咯替尼联合卡培他滨已在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中显示出优效性，并获批上市。
在此背景下，PHILA研究应运而生，旨在评估吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性。2023年，该研究的首次中期分析发表于The BMJ，证实吡咯替尼组PFS显著延长。本次发表的长期随访数据，进一步确认了该方案的生存获益。
02
PHILA研究长期随访：PFS持续延长，OS呈现显著获益
PHILA研究共纳入来自中国40个中心的590例HER2阳性晚期乳腺癌患者，按1:1随机分配接受吡咯替尼（400 mg，每日口服）联合曲妥珠单抗和多西他赛或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛，每21天为一个周期。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。本次长期随访数据截止至2025年5月30日，中位随访时间为45.5个月。
PFS持续获益，风险降幅达56%
截至数据分析日，吡咯替尼组发生PFS事件166例（56%），安慰剂组242例（83%）。结果显示，吡咯替尼组的中位PFS为22.1个月（95%CI 19.3–27.8），安慰剂组为10.5个月（95%CI 9.5–12.4），风险比HR=0.44（95%CI 0.36–0.53；名义单侧P<0.001），疾病进展或死亡风险降低56%。
3年PFS率分别为40%vs 10%，4年PFS率为32%vs 8%，5年PFS率仍维持在29%vs 4%，显示出吡咯替尼方案的长期控制优势。
亚组分析显示，无论既往是否接受过曲妥珠单抗治疗、无论激素受体状态，吡咯替尼组的PFS获益均一致。值得注意的是，既往接受过曲妥珠单抗（新）辅助治疗的患者，其中位PFS达62.8个月（安慰剂组仅10.4个月），提示吡咯替尼可能克服曲妥珠单抗耐药。
死亡风险降低26%，5年生存率达66%
尽管两组均未达到中位OS，但吡咯替尼组已显示出明确的生存获益。截至数据分析日，吡咯替尼组死亡85例（29%），安慰剂组108例（37%），HR=0.74（95%CI 0.56–0.98；名义单侧P=0.02），死亡风险降低26%。
3年OS率分别为80%vs 72%，4年OS率为73%vs 63.5%，5年OS率仍维持在66%vs 58.5%。这一生存获益幅度与CLEOPATRA研究中帕妥珠单抗组的OS获益（HR=0.68）相当，显示出吡咯替尼方案的强大潜力。
肿瘤缓解展现优异的“深度”和“长度”
客观缓解率（ORR）在吡咯替尼组为84%（250/297），安慰剂组为72%（210/293）。中位缓解持续时间分别为22.3个月vs 10.4个月，进一步印证了吡咯替尼方案的深度与持久性。
吡咯替尼组脑转移发生时间更晚
值得注意的是，吡咯替尼组发生脑转移的患者中，中位脑转移发生时间为16.6个月，显著长于安慰剂组的9.1个月，提示吡咯替尼可能具有颅内抗肿瘤活性，这一优势可能与小分子TKI可穿透血脑屏障有关。
安全性：腹泻可控，无新发安全性信号
在安全性方面，长期随访未发现新的安全性信号。吡咯替尼组最常见的3级以上不良事件为中性粒细胞减少（63%）、白细胞减少（53%）和腹泻（48%），与多西他赛的血液学毒性和吡咯替尼的消化道毒性一致。
值得强调的是，3级腹泻主要发生在第一个治疗周期（36%vs 1%），中位持续时间为1天，通过洛哌丁胺预防和剂量调整可有效控制，无患者因3级腹泻终止治疗。在多西他赛停药后，吡咯替尼组的腹泻发生率显著下降（3级腹泻从46%降至16%）。
心脏毒性方面，吡咯替尼组射血分数下降发生率为2.0%，与安慰剂组（0.7%）无统计学差异，未报告心力衰竭事件。
03
徐兵河院士：见证HER2+MBC一线治疗的“中国方案”
论文通讯作者、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士在接受采访时表示：
“PHILA研究的长期随访数据令人振奋。在长达45.5个月的中位随访中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛不仅持续延长无进展生存期，更首次在总生存期上显示出明确获益，死亡风险降低26%，5年生存率高达66%。这一生存获益幅度与国际标准帕妥珠单抗方案相当，而吡咯替尼作为口服TKI，还具有颅内抗肿瘤的潜在优势。”
他进一步指出：
“安全性方面，虽然腹泻发生率较高，但通过洛哌丁胺预防和剂量调整，绝大多数患者可顺利完成治疗。在多西他赛停药后，腹泻显著减轻，患者生活质量得到改善。基于PHILA试验结果，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛已经成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的新选择。该方案尤其适用于既往曲妥珠单抗治疗失败或存在脑转移风险的患者。”
总之，PHILA研究是首个证实中国原研不可逆泛HER抑制剂联合曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌可带来长期生存获益的III期研究，为中国患者提供了基于吡咯替尼的有效双靶向方案。对于既往（新）辅助治疗中接受过曲妥珠单抗的患者，吡咯替尼方案仍显示出显著PFS获益，提示其可能克服曲妥珠单抗耐药。此外，研究显示该大小分子联合抗HER2治疗方案的血脑屏障穿透能力使其在脑转移预防和治疗中具有独特优势，未来值得进一步探索。随着吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案的生存证据日益完善，HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗格局或将迎来新一轮优化。
▌参考文献：
[1]Ma F，Yan M，Li W，et al.，PHILA Investigators.Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer(PHILA):randomised，double blind，multicentre，phase 3 trial.BMJ2023;383:e076065..doi:10.1136/bmj-2023-076065 pmid:37907210
[2]Ma F，Yan M，Li W，et al.，Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2 positive metastatic breast cancer:long term survival results from randomised phase 3 PHILA trial.BMJ 2026;392 doi:https://doi.org/10.1136/bmj-2025-087259(Published 16 March 2026).Cite this as:BMJ 2026;392:e087259
徐兵河院士
中国工程院院士，肿瘤学家，北京协和医学院长聘教授、教学名师
现任先进医用材料与医疗器械全国重点实验室主任，国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任，乳腺癌创新药物研发及转化研究北京市重点实验室主任。兼任中国抗癌协会标准建设委员会执行主任、肿瘤内科专业委员会、乳腺癌专业委员会、肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员，北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长。曾任中国医学科学院肿瘤医院内科主任。长期致力于恶性肿瘤，特别是乳腺癌的临床诊疗、科研、医工交叉研究及抗肿瘤新药研发，获国家科技进步二等奖、何梁何利基金科技进步奖、全国创新争先奖等多个重要奖项。
马飞教授
主任医师、教授、博士生导师、长江学者特聘教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会入库专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委
Cancer Innovation主编
获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号
闫敏教授
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心副主任
主任医师、医学博士、硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南省肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会副主任委员
京公网安备 11010502033352号