对于激素受体阳性（HR+）乳腺癌而言，HER2低表达与HR表达相关；但目前对于三阴性乳腺癌（TNBC）的相关研究较少。近期，一项研究评估了HER2低表达与雄激素受体（AR）在转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者中的相关性。研究结果显示，HER2低表达mTNBC患者中的AR表达显著高于HER2阴性mTNBC患者（平均值：33.7%vs.21.4%，P=0.038），而免疫学方面无显著差异。此外，HER2低表达/AR+患者的总生存期有延长趋势，凸显了这些生物标志物的潜在临床价值。
编者按：对于激素受体阳性（HR+）乳腺癌而言，HER2低表达与HR表达相关；但目前对于三阴性乳腺癌（TNBC）的相关研究较少。近期，一项研究评估了HER2低表达与雄激素受体（AR）在转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者中的相关性。研究结果显示，HER2低表达mTNBC患者中的AR表达显著高于HER2阴性mTNBC患者（平均值：33.7%vs.21.4%，P=0.038），而免疫学方面无显著差异。此外，HER2低表达/AR+患者的总生存期有延长趋势，凸显了这些生物标志物的潜在临床价值。
研究背景
乳腺癌是一种异质性疾病，通常根据肿瘤生物学和临床结局将其分为不同亚型。高达55%的乳腺癌中观察到HER2低表达（免疫组化1+或2+/原位杂交无扩增）[1]，并且基于DESTINY-Breast04试验结果以及T-DXd随后获批用于HER2低表达转移性乳腺癌[2]，HER2低表达已成为乳腺癌的关键生物标志物之一。虽然HER2低表达目前已被用于指导临床实践中的治疗选择，但其生物学相关性仍需进一步阐明，并且TNBC患者在DESTINY-Breast04研究中的人数有限。
既往初步研究表明，HER2低表达TNBC与HER2 0（IHC 0）TNBC可能存在一定的生物学差异。分子水平上，HER2低表达肿瘤富含管腔基因，特征是雄激素受体（AR）和FOXA1共表达[3，4]。已知AR和HER2具有正向协同作用[5]。FOXA1是一种与AR共表达的转录因子，被认为是HER2低表达肿瘤化疗耐药性的决定因素[6]。临床上，TNBC中的管腔AR亚型与绝经后状态和较低的侵袭性特征相关，包括较低的肿瘤分级、较低的Ki-67增殖指数和较长的无病生存期[3，7]。综上所述，HER2低表达TNBC的这些特征，包括管腔基因表达、化疗耐药性和较低的侵袭性，可能提示HER2低表达和管腔亚型具有共同的生物学基础，而AR是潜在的分子驱动因素。
尽管取得了这些进展，但对于TNBC中HER2低表达乳腺癌的预后区分仍未达成明确共识[8]。一项纳入超过100万例HER2阴性乳腺癌患者的研究发现，在各个肿瘤分期中，HER2低表达肿瘤和HER2-0肿瘤的生存率差异甚微[9]。但有回顾性分析表明，HER2低表达的TNBC可能比HER2-0 TNBC的预后较好。基于多项数据，这项研究的学者假设在TNBC中，HER2低表达与AR表达之间可能存在类似的关联，并且这种关联可能是预后分析中出现混合结果的潜在混杂因素[10]。
研究方法
研究者通过既往的前瞻性临床试验预筛选患者的组织样本和临床数据，探索了HER2低表达mTNBC和HER2阴性（IHC 0）mTNBC之间的AR表达、免疫学变量和生存率差异。
研究结果
研究者分析了196例mTNBC患者的样本和临床病理数据，其中69例（35.2%）为HER2低表达，127例（64.8%）为HER2阴性。中位随访时间为4.08年（四分位距IQR 2.35，6.43），未观察到HER2低表达和HER2阴性mTNBC患者的总生存期（OS）的显著差异，中位OS分别为1.69年（95%CI 1.43，2.86）和1.88年（1.48，2.36）（P=0.91）[10]。
△HER2低表达mTNBC和HER2阴性mTNBC的OS并无显著差异
对于HER2低表达和HER2阴性mTNBC中AR表达情况（以AR阳性细胞的比例衡量）而言，研究者发现，HER2低表达mTNBC的AR比例为33.7%（标准差41.1%），而HER2阴性人群中为21.4%（标准差34.5%），两者的分布差异具有统计学意义（P=0.038）[10]。
△HER2低表达mTNBC和HER2阴性mTNBC患者的AR表达情况
研究者对样本进行分层，比较了mTNBC人群中四个亚组OS：HER2低表达/AR+、HER2低表达/AR-、HER2-0/AR+和HER2-0/AR-。结果表明，HER2低表达/AR+的mTNBC患者OS有数值上延长的趋势，中位OS为2.59年，而HER2-0/AR+（2.36年）、HER2低表达/AR-（1.53年）和HER2-0/AR-（1.34年）患者的中位OS则逐渐缩短。然而，这些差异无统计学意义（P=0.50）[10]。
△根据HER2状态和AR状态分组的OS分析
为探究mTNBC中不同HER2低表达亚组的免疫学特征，研究者比较了HER2低表达和HER2阴性患者中PD-L1和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）情况。结果表明，HER2低表达和HER2阴性mTNBC之间未观察到免疫学标志物的显著差异。两类肿瘤中基质TILs的中位水平均为5%。HER2低表达肿瘤中基质TILs的平均水平为13.0%，HER2阴性中为11.2%。PD-L1阳性（CPS≥10）在HER2低表达mTNBC中为13.2%，在HER2阴性mTNBC中为14.4%（P=1.00）。与此结果一致，Kaplan-Meier曲线也反映出，按PD-L1和TIL状态（HER2低表达和HER2阴性）划分亚组的OS在统计学上或数值上均无差异[10]。
△PD-L1和TILs不同表达情况的OS分析
研究者还评估了Rb表达与本研究中检测的其他生物标志物的关联性。结果发现，HER2低表达肿瘤Rb表达的中位数显著高于HER2-0（中位数分别为80和70；P=0.032），并且与连续性TILs呈正相关（P=0.029）。未发现Rb表达与其余评估的生物标志物之间存在显著关联。
研究讨论
这项研究发现，HER2低表达mTNBC的AR表达高于HER2-0 mTNBC，且HER2低表达/AR+患者预后有改善的趋势。在两种生物标志物中，AR似乎与OS的数值改善更为相关。一些研究还发现，HER2低表达与更好的预后相关[11]。重要的是，内分泌治疗在过去十年间一直是乳腺癌研究的热点[12]。首个关于乳腺癌抗雄激素疗法的临床试验于2013年发表，该试验使用了雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺[13]。近期，研究发现恩扎卢胺在既往接受过治疗的AR+mTNBC患者中，临床获益率达到33%，中位PFS为3.3个月。正如本研究中所示，按HER2低表达状态进行雄激素受体拮抗剂疗效的亚组分析，可能有助于进一步阐明雄激素受体和HER2低表达作为共同预后标志物的作用。
研究未发现HER2低表达mTNBC与HER2阴性mTNBC在PD-L1表达或TILs方面存在差异。这表明，mTNBC中HER2低表达可能不会显著影响免疫微环境，仅凭HER2低表达状态可能无法采取不同的免疫治疗。另一种可能性是，HER2的免疫组化检测灵敏度不足以区分TNBC中具有免疫学意义的亚群，因此需要检测更灵敏的定量HER2检测方法。
研究结论
总之，HER2低表达mTNBC患者的AR表达显著高于HER2阴性人群。虽然OS在统计学上无显著差异，但HER2低表达/AR+患者的OS数值上更长，提示AR在该亚组中可能具有预后价值，未来需要在更大规模的研究中进一步阐明。研究未观察到PD-L1或TILs水平的免疫学差异。研究结果支持探索靶向AR的疗法，例如蛋白降解剂或抗雄激素，并与靶向HER2的抗体偶联药物联用，以改善HER2低表达/AR+的mTNBC患者的预后。
参考文献
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