真实世界证实：新型抗HER2 ADC在二三线治疗HER2阳性转移性乳腺癌中的疗效与生存获益均显著优于传统标准治疗，更加巩固了新型抗HER2 ADC的治疗地位。

 

 

乳腺癌仍然是全球女性癌症相关死亡的主要原因，尤其是其转移形式，这推动了开发更具针对性和有效治疗方法的努力。对于人表皮生长因子受体2（HER2）过表达的转移性癌症（HER2+mBC）患者，由于靶向HER2治疗的出现，治疗效果得到了显著改善。

 

近期新型靶向治疗的获批进一步改善了患者结局。在DESTINY-Breast02试验中，三线使用新型抗HER2 ADC比医生选择的治疗方案更有效，将疾病进展风险降低了64%，死亡风险降低了34%[1]。作为二线治疗，DESTINY-Breast03试验发现新型抗HER2 ADC的疗效显著优于T-DM1，进展和死亡风险分别降低了72%和36%[2]。在针对三线治疗的HER2CLIMB试验中，图卡替尼（tucatinib）联合疗法将进展和死亡风险分别降低了43%和27%[3]。

 

尽管取得了这些进展，但关于这些新疗法在真实世界中的比较疗效和安全性证据仍然极其有限，尤其是在老年患者和伴有合并症的代表性不足人群中。但新型抗HER2 ADC和图卡替尼在真实世界中的疗效和安全性仍未得到充分探索。临床试验中入组的患者与常规临床实践中治疗的患者存在差异，后者往往年龄更大、合并症更多，且出现症状性脑转移的频率更高。在此之前并没有直接比较新型抗HER2 ADC与T-DM1作为二线治疗，或比较新型抗HER2 ADC与图卡替尼作为三线治疗的大型观察性研究。因此，从公共卫生角度出发，迫切需要在真实世界环境中通过模拟目标试验对这些治疗方法进行大规模比较。发表在《The Lancet Regional Health-Europe》上的最新研究通过模拟两项真实世界数据目标试验，对比了这些疗法的有效性和安全性。本文对其主要内容进行概述，供读者参考。

 

 

本研究利用法国国家健康数据系统（SNDS）模拟了两项双臂随机临床试验（目标试验）：(a)新型抗HER2 ADC对比T-DM1用于HER2+mBC的二线治疗；(b)新型抗HER2 ADC对比图卡替尼联合疗法用于HER2+mBC的三线治疗。SNDS数据库涵盖了几乎全部（>99%）的法国人口，即6800万居民，全面记录了门诊和住院报销以及社会人口学数据。

 

研究纳入了2020年9月30日至2023年9月30日期间起始上述治疗且既往无此类药物暴露史的患者，随访至患者死亡或2024年4月30日。其中，图卡替尼被假设为与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用，因为这是其在法国唯一获批报销的方案。二线治疗的最大随访时间为18个月，三线治疗为36个月。

 

研究通过稳定逆概率治疗加权（IPTW）来模拟非随机治疗分配以控制混杂因素。在疗效评估方面，治疗终止被定义为90天内未进行治疗分发，至治疗终止时间（TTD）被用作无进展生存期（PFS）的不完美替代指标。研究不仅进行了评估基线治疗策略的意向性治疗（ITT）分析，还进行了符合方案（per-protocol）分析，使用逆概率审查加权（IPCW）方法来调整患者的交叉换药情况。此外，研究计算了E值（e-value）以量化未测量混杂因素可能对观察结果产生影响的最低关联强度。

 

 

首个目标试验模拟比较了新型抗HER2 ADC和T-DM1作为二线治疗的疗效，共纳入2931例患者（1298例起始新型抗HER2 ADC治疗，1633例起始T-DM1治疗）。两组患者在基线时的平均年龄相似，约为60岁，但新型抗HER2 ADC组的脑转移患病率（29.4%）高于T-DM1组（24.4%）。此外，新型抗HER2 ADC使用者既往接受口服化疗和酪氨酸激酶抑制剂治疗的频率也更高。

 

加权后，新型抗HER2 ADC组的中位至治疗终止时间（mTTD）为14.1个月（95%置信区间[CI]，13.2-15.5），显著长于T-DM1组的6.5个月（95%CI，6.2-7.0）。新型抗HER2 ADC暴露相对于T-DM1的治疗终止加权风险比（wHR）为0.46（95%CI，0.42-0.51）。在意向性治疗（ITT）生存分析中，中位OS尚未达到，新型抗HER2 ADC组有177例（13.6%）死亡，而T-DM1组有395例（24.2%）死亡。与T-DM1相比，新型抗HER2 ADC显著降低了死亡风险（wHR：0.66，95%CI，0.55-0.80）。随访期间，41.7%初始接受T-DM1治疗的患者转用新型抗HER2 ADC，而新型抗HER2 ADC组仅有7.5%转用T-DM1。在调整这种交叉换药的符合方案分析中，新型抗HER2 ADC依然显示出生存优势（wHR：0.57）。亚组分析显示，无论年龄、激素受体状态以及是否存在内脏疾病或脑转移，新型抗HER2 ADC的疗效优势始终一致。在安全性方面，两组间无显著且具有临床相关性的整体差异，但新型抗HER2 ADC组发生严重间质性肺病（ILD）的病例数高于T-DM1组（11例vs 3例）。

 

图1：新型抗HER2 ADC与T-DM1作为二线治疗的加权生存对比

 

图2：与T-DM1相比，启动新型抗HER2 ADC作为二线治疗的疗效和安全性结果的加权估计

 

 

第二个目标试验模拟比较了新型抗HER2 ADC和图卡替尼作为三线治疗的疗效，共纳入2391例患者（1825例起始新型抗HER2 ADC治疗，566例起始图卡替尼治疗）。图卡替尼组的基线脑转移患病率极高（57.1%），显著高于新型抗HER2 ADC组（29.3%）

 

加权后，新型抗HER2 ADC组的mTTD为11.8个月（95%CI，11.3-12.4），而图卡替尼组为5.8个月（95%CI，5.1-6.6）。与图卡替尼相比，新型抗HER2 ADC的治疗终止wHR为0.60（95%CI，0.53-0.68）。ITT分析显示，新型抗HER2 ADC组的中位OS为31.7个月（95%CI，29.6-33.9），优于图卡替尼组的26.6个月（95%CI，23.6-29.7），两组分别有725例（39.7%）和286例（50.5%）死亡（wHR：0.79；95%CI，0.69-0.92）。该生存获益在所探索的所有患者亚组中均保持一致。

 

随访中，51.8%的图卡替尼起始患者转用了新型抗HER2 ADC，而新型抗HER2 ADC组有31.3%转用图卡替尼。在符合方案分析中，新型抗HER2 ADC相对于图卡替尼的死亡wHR为0.64。

 

在安全性方面，图卡替尼暴露与较高的心脏疾病风险相关（新型抗HER2 ADC对比图卡替尼wHR：0.44，95%CI，0.26-0.74）；而新型抗HER2 ADC暴露与较高的呼吸系统疾病风险相关（wHR：1.72，95%CI，1.03-2.89），其中新型抗HER2 ADC组有16例患者发生严重ILD，图卡替尼组无一例发生。

 

图3：新型抗HER2 ADC与图卡替尼作为三线治疗的加权生存对比

 

图4：与图卡替尼相比，启动新型抗HER2 ADC作为三线治疗的疗效和安全性结果的加权估计

 

 

本研究的主要优势在于其基于覆盖全法国人口的SNDS数据库的庞大样本量，能够准确提供住院、死亡和治疗分发的完整信息。通过目标试验模拟框架，研究在真实世界数据中模仿了随机化过程，确保了基线组间的可比性，从而减少了偏差并支持因果推断。

 

然而，研究也存在一定局限性。首先，无法控制所有未测量的变量，这可能导致潜在的残余混杂因素影响研究结果。其次，基于数据库的限制，研究无法区分活动性与非活动性脑转移。第三，二线治疗模拟的随访时间相对较短（在纳入后18个月被截尾），未来需要更长期的随访数据进行更新。最后，安全性分析并未针对多重比较进行调整，且由于部分严重不良事件发生率较低，安全性结论应被视为具有高度探索性。值得注意的是，新型抗HER2 ADC组严重ILD的发生率相对较低（<1%），这可能得益于处方医生专业知识的提升以及对早期可及项目患者的密切监测。

 

这项基于真实世界数据的大型目标模拟研究证实，在HER2+mBC患者中，起始新型抗HER2 ADC的疗效在二线治疗中优于T-DM1，在三线治疗中优于图卡替尼。无论患者的年龄或是否伴有脑转移等复杂基线特征，新型抗HER2 ADC在维持治疗和延长生存期方面均展现出相对稳定的获益。这些结果与DESTINY-Breast03等核心临床试验中观察到的风险降低趋势相契合^[4]。

 

在安全性考量上，真实世界的数据分布与已知的药物安全性特征一致：新型抗HER2 ADC更容易引发以间质性肺病为代表的呼吸系统事件，而图卡替尼在此类人群中观察到相对更高的心脏疾病发生率（这一现象可能与HER2CLIMB临床试验严格排除了存在心脏合并症的患者有关^[5]）。

 

综合来看，这项研究反映了新型靶向药物在复杂真实医疗环境下的有效表现，有力地支持了新型抗HER2 ADC作为HER2阳性转移性乳腺癌关键标准治疗药物的临床应用价值。对于临床实践而言，这些发现为优化多线治疗的用药顺序提供了重要科学依据，并提示在应用不同靶向药物时应实施更具针对性的安全性监测策略，以最大化患者的综合临床获益。

 

参考文献：

 

[1]AndréF，Hee Park Y，Kim SB，et al.Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer(DESTINY-Breast02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10390):1773-1785.

 

[2]Cortés J，Kim SB，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer.N Engl J Med.2022;386(12):1143-1154.

 

[3]Curigliano G，Mueller V，Borges V，et al.Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+metastatic breast cancer with and without brain metastases(HER2CLIMB):final overall survival analysis.Ann Oncol.2022;33(3):321-329.

 

[4]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10371):105-117.

 

[5]Murthy RK，Loi S，Okines A，et al.Tucatinib，trastuzumab，and capecitabine for HER2-positive metastatic breast cancer.N Engl J Med.2020;382(7):597-609.

 

材料编码：CN-20260320-00008

首次批准日期：2026-03-20